四大臣輔政時期，仍以“效法太祖、太宗”作為施政綱領，並恢複了一部分滿族入關前的舊製，思想傾向保守。不久，四大臣內部開始分化。
公元1665年，即康熙四年初，議立索尼的長子噶布喇之女為康熙皇後，鼇拜堅決反對，聲稱：“若將噶布喇之女立為皇後，必動刀槍。滿洲下人之女，豈有立為皇後之理？”並會同遏必隆、蘇克薩哈啟奏太皇太後。太皇太後回答說：“滿洲下人之女如何立不得皇後？我意已定，不必再議。”毫不客氣地頂了回去。七月，索尼的孫女冊立為皇後。索尼成為皇親，地位提高。而同時，鼇拜權勢日漲，遏必隆依附鼇拜。
公元1666年，鼇拜提出鑲黃旗與正白旗更換土地的主張，理由是清初入關後，多爾袞在圈地時偏袒自己所領的正白旗，硬把鑲黃旗圈占的好地撥給了正白旗，這不符合祖宗規定“八旗自有定序”的原則。四輔臣中的索尼是正黃旗，遏必隆是鑲黃旗，他們明哲保身，對這一主張采取默認的態度，而屬正白旗的蘇克薩哈堅決反對。因換地事件，蘇克薩哈與鼇拜發生衝突，積怨日深。索尼年老多病，害怕卷入他們的矛盾，於公元1667年三月，提議並會同鼇拜等共同奏請康熙親政，他們說：“世祖皇帝是14歲掌政，今主上年德相符，特奏請親政。”太皇太後沒有同意，諭示：“帝尚年幼，如爾等俱謝政，天下事何能獨攬？緩一、二年再議。”當年六月，索尼病故。七月，太皇太後考慮到鼇拜與蘇克薩哈的矛盾，決定同意康熙親政。就在這一年，康熙帝親政。
然而顧命大臣鼇拜勾結黨羽，不肯輕易還政。鼇拜的專權跋扈大大威脅了康熙的統治地位，莊太後與康熙於是詳加考慮，定下計謀要除了禍患。為了清除鼇拜，他們挑選了一批少年侍衛，經常在宮中練習布庫（摔跤）遊戲，每次鼇拜上朝，他們也不回避。鼇拜隻認為是皇帝年幼貪玩，並不戒備。一天，他上朝時，看到一群少年在摔跤，便走過來看。突然這群少年和他扭打起來。開始，鼇拜還以為是在和他開玩笑，直到被捆綁起來，才明白過來。鼇拜被革職拘禁，其黨羽也都被處死流放。莊太後巧計擒捉鼇拜，鞏固了她和孫子的地位。從此，康熙真正掌握了清王朝的實際大權，著名的“康乾盛世”拉開了序幕。
康熙實際親政後，太皇太後更全力輔佐。她雖不幹預朝政，但朝廷大事，康熙帝基本上是先告訴她，然後再辦。朝中重大決策，甚至日常事務的處理，都與她的旨意是分不開的。康熙每天上朝前或下朝後，都要到後宮問安請示，有時一天多達3次，聆聽祖母麵授機宜。康熙讚頌祖母說：“祖母雖然處在深宮，但為國家謀劃弘綱大政，勉以懷侍，惕以勵精。”
公元1672年末，太皇太後諭示康熙：“如今天下太平，四方寧謐，然安不忘危，閑暇時仍宜武備訓練。人君之道，誠莫如虛公裁斷。”又作書以誡曰：“古稱為君雄，蒼生至眾，天子以一身臨其上，生養撫育，莫不引領。必深思得眾得國之道，使四海康豐，曆數於無疆，惟休。要寬厚慈仁，溫良恭敬，慎言謹行，以繼承祖宗大業，也無愧於我心。”次年二月，翰林院進呈刊刻滿譯本注釋儒家經典的《大學衍義》一書。太皇太後傳諭康熙說：“你要特別加意編纂，命儒臣翻譯刊刻，頒賜諸臣。這樣，我心歡悅。”並特發內宮白金千兩，獎賞譯刻有功人員。祖孫間關係十分融洽，配合默契。祖母對孫子格外慈愛，孫子對祖母極盡孝道，言聽計從，躬行不怠。
公元1673年十二月，爆發了規模浩大的三藩叛亂。“三藩”是指吳三桂、耿精忠、尚可喜。這些降清的明將，為清軍竭力效勞，充當鎮壓農民起義軍和抗清力量的急先鋒，從而使他們得到了保存和擴大實力的機會。他們分別封王，鎮守一地，各自擁有重兵，樹立黨羽，割據一方。“三藩”割據勢力的不斷發展，嚴重威脅著清朝的國家統一。康熙親政後，十分重視國家的統一和權力的集中。他說：“天下大權，惟一人操之，不可旁落。”康熙決定撤藩。撤藩令一下，吳三桂發動叛亂，自稱周王、天下招討都元帥，其他王紛紛響應叛亂，使清朝統治者大受震動。這事也日夜牽動著太皇太後的心弦。她時刻關注政局的發展，經常發宮中帑銀犒賞前方將士。