劉備攻破成都，劉璋投降，劉備領益州牧。以諸葛亮為軍師將軍，法正為揚武將軍，關羽董督荊州事，張飛為巴西太守，馬超為平西將軍。
公元215年（漢獻帝建安二十年）關羽55歲。
東吳孫權以劉備已取得益州為由，派人入蜀要求劉備歸還荊州，被劉備以“取得涼州以後，再歸還荊州”的托詞拒絕。孫權與劉備矛盾加劇。孫權置長沙、零陵、桂陽三郡長吏，但是，都被關羽驅走。孫權不甘罷休，便又派呂蒙率兵二萬奪取三郡。劉備從蜀漢地趕到公安坐鎮，派關羽爭三郡。孫權也到陸口（在今湖北省嘉魚縣西南）督兵，孫權又命魯肅屯兵益陽（在今湖南省）。關羽也進兵益州與魯肅對抗。孫、劉兩軍對壘，形勢緊張，一觸即發之勢。關羽和魯肅在軍中會晤，談荊州之事。在此期間，由於曹操領兵進攻漢中，劉備害怕益州失守，便派人與孫權講和，約定以湘水為界，長沙、桂陽、江夏以東歸孫權；南郡、零陵、武陵以西屬劉備；中分荊州，暫時緩和了孫、劉矛盾。
曹操占領漢中。孫權與曹操部將張遼戰於合肥。公元216年（漢獻帝建安二十一年）
關羽56歲。
曹操被漢獻帝進封為魏王。這年冬，曹操率兵南征孫權。關羽鎮守荊州。
公元217年（漢獻帝建安二十二年）關羽57歲。
曹操大軍壓境，孫權兵敗，遣使見曹操投降。
魯肅在陸口病逝。孫權派呂蒙接替魯肅駐兵陸口，與關羽分土接境。劉備進兵爭漢中，留諸葛亮據守成都。關羽仍鎮守荊州。
公元218年（漢獻帝建安二十三年）關羽58歲。
劉備屯兵陽平關（在今陝西省勉縣西白馬河入漢水處），與曹操部將夏侯淵、張合等抗拒。曹操出兵到長安，欲進擊劉備。
關羽仍鎮守荊州。孫權為子求婚於關羽女，關羽辱罵其使，加劇了孫、劉之間的矛盾。
公元219年（漢獻帝建安二十四年）關羽59歲。
劉備部將黃忠斬殺曹操大將夏侯淵。曹操親自統兵到漢中，與劉備爭戰。是年5月，曹操引兵還長安。劉備進占漢中，7月，劉備稱漢中王，拜關羽為前將軍，張飛為右將軍，馬超為左將軍，皆假節銊；黃忠為後將軍，趙雲為翊軍將軍。
8月，關羽從荊州發兵進襄陽、樊城（即今湖北省襄樊市），水淹曹操大將於禁等七軍，於禁投降，龐德被殺。曹仁被圍困於樊城。關羽威震華夏，曹操欲徙出許都以避其銳。曹操的謀士司馬懿、蔣濟勸曹操利用孫權和劉備的矛盾，誘使孫權襲取荊州，以解樊城之圍。
東吳孫權乘關羽在襄樊與曹軍鏖戰之際，用呂蒙之計，對關羽後方發動突然襲擊。南郡太守糜芳、公安守將傅士仁投降，荊州被東吳占領。關羽腹背受敵，隻得從樊城撤兵。11月，關羽退兵到當陽，先保守麥城（在今湖北省當陽市東南）；12月，關羽又走臨沮（今湖北省遠安縣），在羅漢峪被東吳伏兵擒獲，遇害於章鄉；同時遇害的還有其子關平、都督趙累。關羽享年59歲，關平享年41歲。
孫權殺害關羽後，將關羽屍骸葬於當陽，又將關羽首級送往洛陽獻給曹操邀功。曹操用沉香木刻成身軀，連同關羽首級葬於洛陽。所以，湖北當陽和河南洛陽都有關羽塚。
孫權奪取荊州，殺害關羽父子後，孫權、劉備聯盟徹底破壞。孫權上書曹操稱“臣”，曹操表孫權為驃騎將軍，領荊州牧，封南昌侯。
公元220年（漢獻帝延康元年）
曹操於年初病亡。其子曹丕廢除漢獻帝，登皇帝位，國號魏，改元黃初。東漢亡。
公元221年（魏黃初二年·蜀章武元年）
劉備即皇帝位，立國號為漢，一般稱蜀，或稱蜀漢，改元章武。
劉備為給關羽報仇，出兵征伐東吳。張飛在兵興之初，被部將張達、範疆殺害。東吳孫權遣書求和，劉備不許。
公元222年（魏黃初三年·蜀帝武二年·吳黃武元年）
孫權接受魏文帝曹丕的封號，稱吳王，直到公元229年，孫權才稱帝，建立吳國。
劉備率兵與東吳兵戰於虢亭（在今湖北省宜都長江北岸），劉備兵敗後，退守魚複縣白帝城（在今四川省奉節縣東北）。
公元223年（魏黃初四年·蜀章武三年·吳黃武二年）
劉備病逝於白帝城永安宮。其子劉禪繼皇帝位。至此，當年“桃園結義”三兄弟均辭世。