1819年5月，玻利瓦爾1300名步兵和800名騎兵組成的愛國軍，從安哥斯杜拉出發，開始了艱險的解放新格拉納達的進軍。愛國軍穿過一千二百公裏的原始森林，翻越白雪皚皚的安第斯山，渡過鱷魚、電鰻出沒的湍急溪流和阿勞卡河地區，勝利到達索格莫薩河穀。在經過一係列的激戰之後，8月7日，在新格拉納達首府波哥大的門戶博亞卡河畔的會戰中，愛國軍殲滅了西班牙殖民軍在新格拉納達的主力。8月10日，玻利瓦爾統率愛國軍順利地解放了波哥大，從而結束了西班牙在哥倫比亞的統治。根據玻利瓦爾的建議，委內瑞拉同新格拉納達（包括今哥倫比亞、厄瓜多爾和巴拿馬地區）合並為大哥倫比亞共和國，玻利瓦爾當選為總統。1821年4月，愛國軍在玻利瓦爾指揮下，集中力量對委內瑞拉的西班牙殖民軍發動進攻。6月下旬，在卡臘博博會戰中，愛國軍一舉殲滅了委內瑞拉的殖民軍主力，加拉加斯遂告解放。至此，經過十年征戰，玻利瓦爾率領的愛國軍終於徹底解放了自己的祖國委內瑞拉。
正當玻利瓦爾領導南美大陸北部人民向西班牙殖民統治者進軍時，在南美大陸的南部，另一位南美民族解放英雄聖馬丁領導著拉普拉塔（今阿根廷）和智利人民已先後爭得了獨立，秘魯也在1821年7月14日宣布獨立，但秘魯的西班牙殖民軍主力卻沒有被消滅。1822年7月，玻利瓦爾和聖馬丁在瓜亞基爾舉行會晤後，玻利瓦爾決定出兵秘魯，實現解放整個南美洲的偉大目標。1824年6月，玻利瓦爾率領愛國軍第三次橫越安第斯山。8月6日，愛國軍與數量和裝備上占優勢的殖民軍，在海拔一萬四千英尺的胡寧地區進行了激烈戰鬥，在秘魯印第安人的支援和愛國者遊擊隊的配合下，玻利瓦爾采取奇襲戰術，以淩厲的白刃戰打敗了西班牙殖民軍；胡寧戰役後，玻利瓦爾派遣他的青年將領蘇克雷指揮愛國軍繼續向秘魯南部進軍。1824年12月9日，在阿亞庫喬高地平原，愛國軍與西班牙殖民軍進行了最後一次較量。愛國軍以己之長克敵之短，集中優勢兵力，向力量薄弱的中路敵軍猛攻，攔腰切斷敵軍左右的聯絡；緊接著又分兵襲擊左翼，完全打亂了敵人的作戰部署，使敵人陷入了前後不能相顧、左右又遭分割的混亂狀態。整個戰鬥不到兩小時，西班牙殖民軍就全軍覆滅了。阿亞庫喬戰役的勝利具有深遠的曆史意義。人們把這次戰役稱為美洲“西班牙的滑鐵盧”。馬克思對這次戰役曾給予高度評價，指出，阿亞庫喬戰役是“一次最終保證西屬美洲獨立的會戰”（《馬克思恩格斯全集》第14卷，第173頁）。
阿亞庫喬戰役勝利後的第二天，西班牙殖民軍簽字投降，愛國軍解放了秘魯。1825年8月6日，上秘魯宣布獨立，成立共和國。上秘魯人民為了表示對解放者的敬意，把共和國命名為玻利維亞。1826年1月23日，被愛國軍圍困在秘魯的卡亞俄港的殖民軍殘餘，也向玻利瓦爾的愛國軍宣布投降。至此，西班牙在美洲大陸三百多年的殖民統治宣告結束。
玻利瓦爾，這位拉丁美洲的英雄，以其卓越的謀略，堅定的意誌，為拉丁美洲的獨立解放作出了貢獻。但是，長期的戰爭生活和過度操勞，嚴重地損害了他的健康。1830年12月17日，玻利瓦爾在哥倫比亞的聖瑪利亞逝世，終年47歲。