當亞曆山大在公元前333年穿過西裏西亞時，就不再是希臘人的解放者了。他已經越過了希臘人的疆域：從波斯人的角度來看，他從今以後就是一個奪位者。這時候，成為波斯帝國君主的念頭，也開始在亞曆山大的心中醞釀，雖然揮軍前進仍是他的第一任務。他必須迫使大流士承認他對占領區的權威，而且在進軍到地中海東岸之前，一直都還不能擁有海岸地區。
此外，埃及也必須納入版圖，但在埃及所發生的一切，並非全都有直接的軍事意義。公元前332-331年冬天，參拜阿蒙神壇可能是出於宣傳，也可能是基於信仰，或許可能基於冒險。不管基於何者，它都使我們注意到亞曆山大的心理以及他對同時代人的影響。
從依薩斯南下的路途中沒有遇到什麼問題。亞曆山大將西裏西亞和敘利亞交給兩位同伴，這些同伴被遴選出來作為國王的密友。依照荷馬時代的風格，擔任國王的顧問、戰事參謀，以及在必要的時候擔任軍事將領（當時他們的人數是有限的，但當他在公元前324年在蘇撒結婚時，他們有92名。這些優秀的同伴一定有別於騎兵隊，後者是陸軍的一個分支，自然更加龐大）。帕曼紐被派去鎮守大馬士革以及對付波斯的輜重隊。島國阿拉達斯（又名阿瓦得）也投降了。在馬拉薩斯（又名安利特），大流士派來使節提出訂約和返還女眷的請求。但是，條約已經不能滿足亞曆山大大帝了，他傲慢地回答說，他要報複自古以來一直侵犯希臘的波斯人，並成為“亞洲之王”，並告訴大流士，如果他想要交涉的話，就應當親自前來。
想想你的母親、妻子和小孩與你的將來，當你來的時候，你就會得到她們。你會擁有所有你說服我給你的東西，而將來你送我東西的時候，就把它送到亞洲之王這裏來，千萬不要企圖和我平起平坐，而是要像你領土中的諸侯一樣告訴我你需要什麼，否則我就會把你當成為非作歹者處置。假如你仍堅持王號，固守抵抗的話，千萬不要想逃跑，因為我會追著你到天涯海角。
比布拉斯和西頓都投降了。可以預見，古腓尼基的港口，島嶼城市提爾，也會有相同的動作。亞曆山大開始要求參與在公元前332年2月舉行的邁爾卡斯的祭奠——希臘人把他當作海格立斯。提爾人拒絕讓亞曆山大入城，並建議他在大陸上的老提爾城獻祭，如此提爾就能保持獨立狀態，允許國王進城主持宗教儀式就等於承認了他的王權。他們隻準備與希臘人結盟，但亞曆山大堅持要他們臣服。他派去交涉和平協定的使者被提爾人殺了並丟出城外，從此以後，隻有完全征服才能滿足亞曆山大。
征服提爾城就戰略上來說並沒有必要（雖然提爾人的艦隊很強大）：在大陸上安置一個要塞就可以達到目的，然而長達6個月的圍城，雖然彰顯了他作為戰術和圍城高手的地位，但人們還是懷疑一開始就決定采取全麵包圍的戰術，是否太過激烈了。
亞曆山大再一次對自己沒有一支艦隊感到遺憾。提爾城位於距海岸半英裏處的小島上，而兩地中間的水道有20英尺深，在沒有船的情況下，他要怎樣才能將撞牆槌和部隊運到接近城牆的地方？他的辦法是建立一條從大陸到城牆底下的堤道。老提爾城提供石塊；木材則從黎巴嫩山坡上運來，堤防開始一步步的往前推進，提爾人馬上用弓箭和投石器攻擊建造者，亞曆山大則建一道防護牆來保護他們。提爾人又派火船來進攻，燒掉亞曆山大許多的弩炮，但他又建立新要塞和弩炮。可是他還是需要船，很幸運的，依薩斯的戰報使大量的腓尼基與小部分的波斯艦隊叛逃，亞曆山大很快擁有一支超過100艘船的艦隊，並且很快地就包圍了提爾城麵海的一麵。這些軍隊以撞牆槌攻擊城牆，而堤上的炮隊則在東麵炮擊。當圍城逐漸趨於猛烈，提爾人發明了新的武器，例如把大鍋的沙石燒到紅熱，然後倒向想要爬上城牆的敵軍。
最後決戰在7月30日展開，亞曆山大的部隊殺入城中，他們為半年來所遭受的痛苦而進行的報複，和當初摧毀底比斯一樣殘暴。國王被赦免，而3萬名俘虜則被發賣為奴，2000名守軍被釘上十字架處死。（至少克休斯這麼說；治史態度較嚴謹的阿裏安，雖然同意被降為奴的人數，但卻沒有提到淩遲處死的部分。）亞曆山大終於能夠在邁爾卡斯神廟完成獻祭。