主少國疑，艱難之會，正宜內積悃誠，調和宮壺，外事延接，收攬物情，乃可以扶危定傾。而玄老一切皆易其道，又昵比讒佞，棄絕石交，語之忠告，不惟不納，反致疑怒，竟至於此，豈非天哉！當其時，人情洶洶，禍且不測，仆猶冒死為之營訴，為之請驛，僅得解脫，然國體士氣，所損多矣。嗟乎，自古讒人亂國，可勝痛哉！幸新皇聰穎異常，雖幼衝已具大有為之度，區區愚忠，幸蒙俯鑒。方今宮府一體，上下一心，內外事情，幸已大定，但邊事虜情，日夕在念，腹心雖安，四肢安可忽哉？萬望留神，以慰宵旰。辱教雲雲，誠高見淵識，石畫鴻謨，非公愛我之深，曷得聞此？三複三歎，敬佩良箴。（書牘四《答王鑒川》。）
所謂“冒死為之營訴”，必有所指。據王世貞《首輔傳》，馮保在皇後麵前，曾經提起高拱謀廢太子，迎立周王的謠言；又說馮保還買通其他的內監，造成同樣的空氣，所以皇後震怒，事情不可收拾。這一件故事，《明史紀事本末》和《明史》都不載，但是證以六月十六日傳諭“通不許皇帝主管”，和居正“人情洶洶，禍且不測”兩句，後麵的情形，決不簡單。萬曆六年高拱死後，妻張氏請求恤典，神宗將奏疏發下內閣，派文書官田義口傳聖旨：“高拱不忠，欺侮朕躬，今已死了，他妻還來乞恩典，不準他。欽此！”居正再行上奏，神宗始準開複原職，給與祭葬，但是還說：“高拱負先帝委托，藐朕衝年，罪在不宥。”這時神宗已經十六歲，他對於高拱的痛恨，真是深切。假使不是馮保造出廢立的謠言，不會給神宗這樣一個不可磨滅的印象。
居正對於六月十六日的政變，事前定有所聞。高拱的作風，他是知道的。馮俁雖然隻是一個生疏的內監，但是內監們那一貫的陰賊險狠的手段，居正也不會不知道。他看定暴風雨要來了，所以他隻是托病請假。等到風暴過去，十九日居正上朝的時候，高拱久已離開北京，內閣中的資望，更沒有比居正深的，因此他便循序坐升，成為首輔，而且因為高儀隨即於二十三日逝世的原故，居正成為唯一的顧命大臣，他在政治上的地位，更加鞏固。這一次政變的結果，居正是最大的收獲者。對於雙方的策劃，他不是不知道；對於馮保的誣蔑，他不會不明白；高拱固然沒有擁立周王的陰謀，而且從宗支親疏的關係方麵講，周王也沒有人承大統的可能。從政體的立場講，司禮監一部分的職權，應當交給內閣，“宮府一體”，原是居正的口號。從友誼的立場講，居正更應當援助高拱，他們不是十幾年的同僚嗎？然而他們的友誼已經生疏了！這不能不責備高拱，但是也何嚐能放過居正？他隻是坐觀成敗，希望高拱的失敗，以完成自己掌握政權的目標。他給王崇古說：“冒死為之營訴”，是一句遁辭，為什麼要請假規避呢？不在會極門營訴而隻憑事後的空言，要想博得外人的同情，希望不免太奢了！話又說回來，徐階失敗以後，居正曾經自咎以為“中人內構，不能剖心以明老師之誠節”。對於曾愛大恩的老師，還談不到剖心營訴；那麼對於中經生疏的同僚，更從哪裏說起！“政治家”不是聖賢，而隻是“政治家”；誰願意為著別人，犧牲自己的政權呢。
這一次的政變，高拱的政權推翻了，居正的政權樹立起來，一切隻是人事的變動，不是政策的變動。高拱是一個強幹的“政治家”，自兼吏部尚書，上午到內閣，下午到吏部，沒有一件積案，這是他辦事的能力。居正不兼部，但是對於內閣和六部的事情，沒有一件不曾洞察，他的精明，正抵上高拱的強幹。高拱對於同僚，不免高亢，居正稍為謙仰；高拱對於政敵，照例是不能容忍，有仇必報，居正稍知容忍，甚至量材錄用。不過這個分別，隻是一個大概。最初掌握政權的時候，居正還有一些籠絡人才的意味，以後便日漸高亢，到了萬曆六年以後，簡直和高拱一樣。在這方麵，他們中的區別，隻是年齡的區別；等到居正過了五十以後，他的行為，便和高拱沒有分別。在應付宮廷和內監方麵，居正比高拱高明多了，他知道敷衍和遷就，他知道走曲線，然而他永遠認清政治目標，宮廷和內監對於實際的政治，沒有過問的餘地。高拱提高內閣政權的目標，在居正手裏完成，但是居正沒有遇到高拱所謂的挫折。
這是高拱失敗以後，居正所得的教訓：假使高拱有第三次入閣的機會，以他那樣的能力，不是辦不到的。簡單一句，高拱和居正，隻是同一範疇的人物，因為環境的不同，不免有少許的差異。不明白實際政治的人，也許因為他們不能合作，發生詫異，其實整個的政權不能容許兩個“政治家”共同掌握，正和整個的家庭不能容許兩個主婦共同主持一樣。
六月十六日過去了，十九日神宗召見居正。這時是辰刻，比平常的早朝，稍微遲一點。神宗吩咐居正跪到寶座麵前，他說：“先生為父皇陵寢，辛苦受熱，國家事重，隻在內閣調整，不必給假。”
居正叩頭，承認在閣調理，神宗又說：“凡事要先生盡心輔佐。”
在神宗提起穆宗對於居正的言論，稱為忠臣之後，居正感激涕零，不能仰視，俯伏奏稱：“臣叨受先帝厚恩，親承顧命，敢不竭才盡忠，以圖報稱。方今國家要務，惟在遵守祖宗舊製，不必紛紛更改。至於講學親賢，愛民節用，又君道所當先者，伏望聖明留意。”
“先生說的是。”神宗說。
“今天氣盛暑，望皇上在宮中，慎起居，節飲食，以保養聖躬，茂膺萬福。”居正說。
“知道了。”神宗又說，“與先生酒飯吃。”（奏疏二《謝召見疏》，對話用原文。）
居正在召見以後，有《謝召見疏》，曆稱：“臣之區區，但當矢堅素履，罄竭猷為，為祖宗謹守成憲，不敢以臆見紛更；為國家愛養人才，不敢以私意用舍：此臣忠皇上之職分也。仍望皇上，思祖宗締造之艱，念皇考顧遺之重，繼今益講學勤政，親賢遠奸，使宮府一體，上下一心，以成雍熙悠久之治，臣愚幸甚，天下幸甚。”
這一次的召見，是居正為首輔以後，第一次的召。他發表大政方針，隻說“遵守成憲”。這是居正和王安石不同的地方。宋神宗的時候，安石充滿了一頭腦的理想，他要改革，要創製；但是明神宗的時候，居正隻是充滿了一頭腦的“成憲”，他隻要循名，要核實。安石是理想的政治家，而居正是現實的政治家。居正所稱的祖宗舊製，便是太祖的舊製，一年以前，他為會試主考的時候，曾經說過：
夫高皇帝之始為法也，律令三易而後成，官製晚年而始定，一時名臣英佐，相與持籌而算之。其利害審矣！後雖有智巧，莫能逾之矣！且以高皇帝之聖哲，猶俯循庸眾之所為，乃以今之庸眾，而欲易聖哲之所建，豈不悖乎？車之不前也，馬不力也，不策馬而策車，何益？法之不行也，人不力也，不議人而議法，何益？下流壅則上溢，上源窒則下枯：決其壅，疏其窒，而法行矣。今之為法壅者，其病有四：愚請頌言而毋諱，可乎？夫天下之治，始乎嚴，常卒乎弛；而人之情，始乎奮，常卒乎怠。今固已怠矣，幹蠱之道，如塞漏舟，而今且泄泄然，以為毋擾耳。一令下，曰：“何煩苛也？”一事興，曰：“何操切也？”相與務為無所事事之老成，而崇尚夫坐嘯畫諾之大，以此求理，不亦難乎？此病在積習者一也。天下之勢，上常重而下常輕，則運之為易。今法之所行，常在於卑寡，勢之所阻，常在於眾強。下挾其眾而威乎上，上恐見議而畏乎下，陵替之風漸成，指臂之勢難使。此病在紀綱者二也。夫“多指亂視，多言亂聽”，言貴定也。今或一事未建，而論者盈庭，一利未興，而議者踵至：是以任事者多卻顧之虞，而善宦者工遁藏之術。此病在議論者三也。夫屢省考成也，所以興事也，故采其名，必稽其實，作於始，必考其終，則人無隱衷而事可底績。今一製之立，若曰“著為令矣”，曾不崇朝，而遽聞停罷；一令之施，若曰“布海內矣”，而畿輔之內，且格不行。利害不究其歸，而賞罰莫必其後。此病在名實者四也。四者之弊，熟於人之耳目，而入於人之心誌，非一日矣。今不祛四者之弊以決其壅，疏其窒，而欲法之行，雖日更製而月易令，何益乎？（文集三《辛未會試程策》二。）
以上所說的是製度方麵。在人才方麵，居正說過：
“為國家愛養人才，不敢以私意用舍。”這一點見出居正的精明。高拱掌握政權的時候，異己的人一概排斥，這是高拱的偏私，以後高拱得到攬權擅政的惡名，未始不由於此。居正從這方麵，得到教訓，決不重蹈覆轍，這是一。其次高拱是一個幹練的吏部尚書，他所提拔的人，沒有不是當時的人才。隆慶三年的冬天，內閣決定進攻廣西古田“叛”僮的時候，高拱用殷正茂為廣西巡撫。正茂有才，但是貪汙是免不了的。高拱說：“給他一百萬，正茂也許吞沒一半，但是隻有正茂會把事情辦好。”後來正茂果然“平定”古田。隆慶五年遼東巡撫李秋去職，高拱主張任用張學顏。旁人不以為然，高拱說：“張學顏的才具，大家沒有知道，遇到盤根，自然會認識利器。”正在說著，吏部侍郎魏學曾來了，高拱向他要遼東巡撫。學曾思索很久以後，答複道：“張學顏去得。”高拱得到這個印證，隨即提出學顏，後來在遼東也有極好的成績。高拱賞識的人才，不用，那才胡塗，這不是居正做的。居正曾經說過：
孤雖不肖，其於人之賢否，略窺一斑，內不敢任愛憎之私，外不輕信毀譽之說。自當事以來，鑒前人之失，首陳皇極之論，以開悟上心，消彌偏黨。
最有興趣的是張佳胤。佳胤是當時有名的才子，也是有名的能臣。但是他和高拱關係太深，又因為在應天巡撫任內，辦事棘手，他很有些消極，居正接連去過兩次信：
自公在郎署時，仆已知公，頻年引薦，實出鄙意。不知者，乃謂仆因前宰之推用為介，誤矣。天下之賢，與天下用之，何必出於己？且仆於前宰（前宰指高拱）素厚，頃者不恤百口，為之昭雪，區區用舍之間，又何足為嫌哉？“蔡人即吾人”，況前宰非蔡人，而公又吾人也？何嫌何疑之有？願努力勳名，以副素望。
惟公俊才厚蓄，又富於春秋，不以此時取旗常，勒鍾鼎，乃顧戀庭闈，忘“在公”之義，非所望也。茲屬休明之會，方將招遺佚於□軸，寧肯縱鸞鶴於雲林？大疏已屬部覆，而雅誌必不得遂。願勉奉簡書，以徇國事。
但是居正對於高拱的爪牙，決然不能容忍。他和汪道昆說：“二三子以言亂政，實朝廷紀綱所係，所謂‘芝蘭當路，不得不鋤’者，知我罪我，其在斯乎！”（書牘五《答汪司馬南溟》。）
高拱去了，政治中樞當然重有一番布置。要求幹練如高拱的吏部尚書，是不可能的，但是當時有一個最負重望的大臣，這是管兵部尚書事的楊博。楊博自嘉靖三十四年以來，三任兵部尚書，嘉靖四十五年，調任吏部尚書，隆慶五年複以吏部尚書起用，在資望方麵沒有比楊博再高的了。因此提出楊博仍還吏部尚書。居正說過：
今上登極，首命公還秉銓衡，餘受先帝遺托，方欲與公同心戮力，共佐休明。（文集五《襄毅楊公墓誌銘》。）
居正又說到楊博曆任三朝，以及自己和楊博始終相與的關係：
桓桓世廟，經武緯文，公媚天子，耆定策勳。穆穆莊皇，（穆宗。）垂衣拱手，公佐太平，聲色不有。迨於今皇，兩作繼明，詢茲黃發，還公宰衡。我求一德，惟公是與，不吊昊天，奪我心侶。有謀孰諮，有難孰夷，山頹木壞，愴矣其悲。（文集五《襄毅楊公墓誌銘》。）
楊博調回吏部，遺下兵部尚書，照高拱定下的原則，應由總督繼任。當時的口號是國防第一，北邊第一。北邊三位總督：前任薊遼總督譚綸，現任宣大總督五崇古，和前任三邊總督王之誥，都有重望。楊博和居正商定，起譚綸為兵部尚書。居正給崇古去信說：
昨本兵虛席，公論鹹歸公與西石，（王之誥。）乃太宰（楊博。）謂渠複銓之始，嫌於首用其親，且貢市方殷，猶借重望以鎮之，計非久當別有簡命也。（書牘四《答王鑒州》。）
正在布置的當中，高儀死了。內閣隻剩居正一人。問題又到了麵前。應當補怎樣一個人呢？在不知明朝政體的人，也許以為既是楊博的資望最好，當然應補楊博。但是事實不是如此的。明朝的中樞，是二元製：吏部尚書的地位，本來在內閣大學士以上，即使到了內閣權重以後，吏部尚書，終於不曾落到內閣以下。當時的故事，吏部尚書在路上遇到大學士，照例不避道，便是顯然的證據。（見《明史》卷二二四《孫傳》）。孝宗弘治年間，吏部尚書王恕的聲望，始終不受內閣的壓製，更是實例。還有，由吏部尚書入閣的，不是沒有，但是這是特旨。在推舉的時候，通常是禮部尚書、吏部侍郎，或是翰林學士。因此，神宗吩咐居正推舉閣員的時候，居正不能推舉吏部尚書楊博。（推舉吏部尚書入閣非故事，見《明史》卷二二四《陳有年傳》。）隻能推舉禮部尚書呂調陽。其實居正的經驗多了，他知道內閣裏除了自已，隻需要一位忠厚老實、和衷共濟的長者，並不需要一位雄才大略、器度恢宏的重臣。這是居正的私心，但是這是隆慶年間內閣混鬥的經驗。為國求賢，固然是對的，但是為內閣謀安定，也何嚐不是為國家？居正對於調陽，在辛醜會試主考的時候，已經認識了，現在正準備和他長期合作。萬曆七年調陽死後，居正說過：
餘與公同政府，知公深。公為人，外溫而心辨，中毅而貌和，於事呐呐不輕為可否，於人恂恂不苟為異同；嚐曰：“大臣協心體國，苟利社稷，嫌怨共之，安事羯□其間？無論彼己忮，即賢者各是所見，政本之地，逢逢而爭，如國體何？世儒，猥小曹參而卑丙吉，然則，虞廷雲‘寅恭’者非邪？”自餘柄政，與公共事者六年，內奉衝聖，勤緝熙，外讚密勿，定計劃，莫逆於心，莫違於口，六年如一日也。（文集《豫所呂公墓誌銘》。）
呂調陽入閣，遞遺禮部尚書，居正便起用陸樹聲。樹聲嘉靖二十年會試第一，嘉靖中，屢掌南京翰林院，南京國子祭酒，後來召為吏部右侍郎，稱病不拜。隆慶中，再起故官，仍不就。這是一位聲望隆重的大臣，現在居然來了，居正用後輩進見先輩之禮待遇他。
七月間戶部尚書張守直、刑部尚書馬自強致仕。守直在封貢的一件事，意見和居正不一致，自強也有些不滿意，他們去了，居正便補進王國光、王之誥。王國光原來以戶部尚書，總督倉場，現在調回管部，後來在任內完成《萬曆會計錄》，是一部有關國計的著作。王之誥是居正的親家，（居正第四子簡修娶之誥女。）但是之誥隆慶三年總督陝西三邊軍務，進南京兵部尚書，資望久已夠了，而且卓然自守，並不附和居正，因此更得一般的推重。諸人以外，工部尚書朱衡、左都禦史葛守禮留任；朱衡在河工方麵的成績，和守禮的操守，都是當時物望所歸。明朝的內閣，當然不是現代的內閣，對於閣中同僚和六部首長以及都察院的人選，自輔沒有進退的大權，但是居正對於人選的布置，確曾費了一番苦心，而且也確曾達到自己的主張。後來他曾經自負地說：
《書》曰：“無侮老成人，皤皤良士，膂力既愆，我尚多有之。”宓子賤治單父，孔子使人覘之，見與老者二十餘人議政，孔子喜曰：“吾知不齊能辦單父矣。”今以幼主當陽，而朝多長者，豈非盛事乎？（書牘六《與南台長言中貴不幹外政》。）
大政方針既經發表，中樞人選也分別確定，居正準備負起國家的重任。從隆慶六年六月起，到神宗萬曆十年六月為止，這整整的十年當中，他逐漸完成他的政治理想。在他掌握政權的期間，除了當前的政治問題以外，他還得應付三個重要的人物：第一，皇貴妃——後來的慈聖皇太後；第二，馮保；第三，神宗。這三個都是他的主人，三個人各有自己的立場，因此在應付方麵，不時地發生困難，幸虧居正有他的政治天才，總算安穩度過了，但是畢竟因為沒有應付完全得當，在他身後，發生意外的波折。
皇貴妃是一個有辦法的人。居正還記得穆宗病重，馮保宣讀遺囑的時候，皇妃在帷中的口諭：“江山社稷要緊，先生每要盡忠為國。”（參奏疏六《謝皇太後慈諭疏》。）這是一個有決斷的呼聲。神宗即位以後，不久召居正至平台麵諭：“皇後是朕嫡母，皇貴妃是朕生母，尊號上先生可多加幾字。”