世宗在位的時候，穆宗在裕王府，娶妃昌平李氏，後來諡為孝懿皇後。嘉靖三十七年四月，李妃死了，八月裕王娶繼妃通州陳氏，穆宗即位以後，封皇後，後來諡為孝安皇後。昌平李妃生子翊釴，五歲死了。翊釴之下，便是翊鈴，母氏無孝，不滿一歲也死了，所以嘉靖四十二年裕王第三子翊鈞出生的時候，因為他是獨子，特別得到裕王的寵愛。
裕王愛女人，最得意的是氵郭縣李氏，後來諡為孝定皇後。李氏入宮的時候，隻是一個宮娥，當時稱為都人。這是翊鈞的母親，隆慶元年，穆宗即位以後，封貴妃。李貴妃是一位有能力、有辦法的人。她的父親李偉，氵郭縣人，因為鄉間不安靜，避到北京，後來索性把女兒送進裕王府，做一名宮娥，卻想不到以後的富貴，都從這裏來了。穆宗即位，禮部尚書高儀請立皇太子，大臣們都認定翊鈞是一位聰明的皇子。事實是顯然的，這一位五歲的孩子已經讀書了，在明代皇帝不甚注意皇子教育的情形下麵，這是一個特例。隆慶二年，內閣大學士合疏公請立翊鈞為太子，三月間，實行冊立。穆宗也委實喜歡。他記得一天自己正騎著馬在宮中遊玩，皇太子和他說：
“爸爸，你一個人騎著馬，摔下來，怎麼辦？”
穆宗看見兒子的關心，真愉快，連忙下馬，著實撫慰一下。這時期陳皇後因為多病，住在別宮裏，每天早晨，李貴妃挈帶太子到皇後宮中請安，皇後聽到小靴子在階道上橐、橐、橐！便連忙起來。自己沒有兒子，但是看見這樣聰明的孩子，也實在高興。皇後把經書取出來，一句一句地問他，太子對答如流，因此更加討得皇後的歡心。皇後和貴妃中間，盡管有一些利害衝突，但是當陳皇後看到李貴妃和知禮和皇太子的聰明，心地也平靜下來。皇太子的稚弱的心裏，正在逐漸意識到政治的作用。
隆慶六年四月，高拱推薦前禮部尚書高儀入閣。是月穆宗命儀為文華殿大學士，入閣辦事。一切都很正常。
最大的禍變來了，五月的一天，穆宗在坐朝的時候，突然站起來，走了幾步，不知說了什麼，隻是嘴上不斷地歪動，（敬修《文忠公行實》。《明史》不載穆宗病狀。）顯然地這是中風。內監馮保在旁，趕上扶住，居正也搶前去扶。在大眾誠惶誠恐的當中，穆宗入宮。隨即召大學士高拱、張居正、高儀至乾清宮，穆宗斜倚在禦榻上，皇後、皇貴妃都在，皇太子立在禦榻的左邊。三位大學士跪在禦榻前麵。穆宗困乏了，由內監馮保宣詔：
“朕嗣統方六年，如今病重，行將不起，有負先帝付托。太子還小，一切付托卿等。要輔助嗣皇，遵守祖製，才是對於國家的大功。”
真是一幅慘淡的景象。看見朋友托孤，尚且目不忍睹，何況他們是裕王府中的講官，六年以來的內閣大臣！但是乾清宮不是他們痛哭的地方。高拱、張居正含了滿眶的熱淚，和正在嗚咽的高儀，叩了頭，回到內閣，這是五月己酉。次日庚戌，穆宗皇帝逝世。大臣們在內閣裏痛哭。高拱嚎啕地嚷著：“十歲的太子，怎樣治天下啊！”他益發感覺到責任的嚴重。
穆宗逝世以後，政治上躍起一個新興的勢和。這是馮保。馮保在世宗朝已經是司禮秉筆太監，穆宗登極，馮保屢次想升掌印太監，但是因為高拱反對，始終沒有達到目的，所以他和高供，結下了不解之仇。明朝的政治，本來充滿了彈性，因此司禮監的職權，沒有確定的範圍。名義上司禮掌印太監是“掌理內外章奏及禦前勘合”，秉筆太監“掌章奏文，照閣票批朱”。事實上他們的職權，可以無限地擴大。掌理章奏是一個“上下其手”的機會。照閣票批朱，是對於內閣票擬的諭旨，用朱筆加以最後的判定。這本是皇帝自己的事，（參奏疏五《進世宗禦筆疏》。）後來皇帝不負責任，“批朱”的事落到司禮秉筆太監手裏，於是大學士雖是皇帝的私人秘書，而秉筆太監成為皇帝的機要秘書。《明史？職官誌》（《明史》卷七十二。）稱“內閣之擬票，不得不決於內監之批紅，而相權轉歸之寺人”，在明代政製裏，這正是變態中之常態。武宗時候，司禮監劉瑾甚至把章奏帶回私宅，和妹媚孫聰、食客張文冕共同批答。皇帝的機要秘書，可以隨時邀集親友，同參國政，更是變態中的大變。武宗正德二年到五年間，劉瑾成為事實上的皇帝，五年八月，劉瑾失敗以後，武宗下詔自正德二年後，所更政令，一概如舊；其實隻是對於這三年中劉瑾的地位，加以實際的認識。
從五月庚戌穆宗逝世，到六月初十甲子神宗即位，這十五天中，是馮保活躍的時期。馮保的策劃，是驅逐司禮掌印太監孟衝，奪取他的位置：因為皇後、皇貴妃的同情，這一個策劃實現了。（《明史》卷三〇五《馮保傳》。）但是實現的時期卻不能確定。《馮保傳》稱為剛剛在穆宗逝世以後，（傳稱穆宗“甫崩”。）（《明史》卷二一五《陳吾德傳》附。）稱為在神宗即位的第六天，中間有二十天的距離。其實神宗即位以前，執行詔旨的機構，尚未完成；至於神宗即位的第六天，這是大政變的一日，沒有馮保事前的活躍，根本不會發生政變。所以我們不妨假定馮保升掌印太監在神宗即位之日，或其後，至遲必早於第六日。這個策劃的完成，大致在神宗即位以前，隻待神宗即位，履行發表的手續。
《明史？馮保傳》稱：“保又矯遺詔，令與閣臣同受顧命”，《明史紀事本末》則稱馮保矯傳大行遺詔雲，“閣臣與司禮監同受顧命。”這也是一個駭人的記載。內監和大臣同受顧命，在明代本來不是一件沒有的事。熹宗天啟中，禦史王允成劾魏進忠疏：“內延顧命之璫，犬食其餘，不蒙帷蓋之澤；外廷顧命之老，中旨趣出，立見田裏之收”，（《明史》卷二四六《王允成傳》。）確實指出大臣、內監同受顧命的故事。但是高拱、居正、高儀同受顧命，並無他人在內，這是事實。穆宗逝世的時候，孟衝尚為掌印太監，亦無越過孟衝、托孤馮保的理由。所以馮保矯遺詔是有的，但是隻有矯遺詔用為司禮掌印太監，並不是矯遺詔同受顧命。最切實的證據見居正文集：
公昔以勤誠敏練，早受知於肅祖（世宗），常呼為“大寫字”而不名。無何，即超拜司禮，管內政。嘉靖丙寅，迎立穆宗皇帝，以功蔭其弟、侄數輩。穆宗不豫，召輔臣至禦榻前，受顧命。公宣遺詔，音旨悲愴。今上踐祚，奉先帝遺命，以公掌司禮監事。（文集九《司禮監太監馮公豫作壽藏記》。）
這一篇文章，作於萬曆二年，正在居正掌握政權，結好馮保的時候，假如馮保曾經矯詔同受顧命，記中何以不把他的地位提清；而且後段又稱馮保掌司禮監，“宮中府中，事無大小，悉諮於餘而後行，未嚐內出一旨，外幹一事”，更和同受顧命的身分，完全不合。所以根據居正的記載，可以證實馮保沒有矯遺詔同受顧命，同時也可以證實馮保為掌印太監，在神宗即位以後。《馮保傳》又稱：“穆宗得疾，保密囑居正豫草遺詔，為拱所見，麵責居正曰：‘我當國，奈何獨與中人具遺詔？’居正央赤謝過。”（《明史》卷二一三《高拱傳》及《張居正傳》皆不載。）顯然也是一件莫須有的故事。穆宗突然中風以後，隨即召大臣入宮，麵授顧命。（《文忠公行實》記扶持還宮以後，即言“坐稍定，先帝召太師榻前，執太師手，囑托甚至”。）第二天隨即逝世，其間更無猶豫的時候，可以給馮保密囑居正豫草遺詔的機會。而且以居正那樣地精細，決無密草遺詔，更容高拱看見的道理；同樣地，以高拱那樣地強幹，也不會在揭破居正勾結馮保的秘密以後，隨即把推翻馮保的計劃，更和居正商榷。（參《明史高拱傳》。）處處都露出矛盾。本來這一次政變，是一件突如其來的大事，以後居正當權，不免引起一部分人的反感，馮保更加是眾矢之的，於是以訛傳訛，發明成為發見，傳說成為事實。到了清初修史，沒有整理史實的決心，所以在記載裏，不但充滿許多矛盾，而且描寫高拱、居正，有時竟至忘去本來的麵目。
從隆慶六年六月初十日甲子起到十六日庚午止，這七天之中，整個朝廷，沉沒在滔天的波浪之中。在政治機構方麵，是司禮監和內閣的對立，在人的方麵，是馮俁和高拱的對立。馮俁的後盾，是皇後、皇貴妃，尤其是皇貴妃，神宗隻有十歲，當然和母親站在一麵。高拱的後盾，是六科給事中，和十三道監察禦史。高拱是政治界的老鬥士了，他戰勝了幾位元老，當然看不上一個新進的掌印太監。他後麵有的是輿論和群眾；內閣的內部，他知道除了自己，隻是高儀和張居正。高儀是自己引進的，入相僅僅兩月，當然惟自己“馬首是瞻”，至於居正，高拱認定這是十幾年以來的同僚，而且和自己誌同道和。“周、召夾輔，居正不是曾經說過嗎？”高拱想著。後方的布置，沒有任何的缺隙，高拱正準備和馮保作一次生死的決戰。
最使高拱痛恨的，便是中旨。中旨是皇上的手諭。在現代的立憲君主國，一切的詔令要經過內閣的副署。中國古代也是如此。有中書省等的時代，詔令要經過中書省等，明代改為內閣，詔令便是經過內閣。唐朝武後在位，政治算是混亂了，但是當時人還能提出“不經鳳各鸞台，何名為詔”的口號。（武後光宅元年，改中書省為鳳閣，門下省為鸞台。）明代在內閣以外，有通政司和六科，對於皇帝的詔令，都有隨時覆奏封駁之權，因此皇帝隨時頒布手諭的自由，更受到重重的約束。不過法製是法製，事實是事實，在不上軌道的政治狀況中，手諭仍舊不免出來，成為史冊所記的“斜封墨敕”和“中旨”。這正是負責任的大臣所最痛恨的事。
神宗一經即位，中旨隨即頒到幾閣，其中的一件，便是引用穆宗遺詔，授馮保為司禮掌印太監。高拱痛恨極了，對傳旨的太監說：“中旨是誰的旨意？皇上的年齡小得很呢！一切都是你們做的，遲早要把你們趕走。”
一番聲色俱厲的言論，小內監都傳達給馮保。這可使馮保怔住了。他到皇後、皇貴妃那裏去攛攝。他指出穆宗逝世那一天，高拱在內閣裏嚷道：“十歲的孩子，怎樣做皇帝啊！”
“這是什麼意思？”馮保把高拱的語句改造以後，又提出質問。皇後、皇貴妃都吟味著“這是什麼意思？”她們感到悚，連十歲的皇帝，也突然變色。
在這方麵，馮保正在布置他的陣線。
高拱取的攻勢，當然一刻也不懈怠。他認定自己和居正、高儀，是顧命大臣，他要報答穆宗皇帝，也要輔佐神宗皇帝；自己是首輔，更加責無旁貸。馮保的氣焰一天大似一天，他是司禮掌印太監，現在又用中旨提督東廠。司禮掌印管的宮內，提督東廠便管到宮外來了。特務工作又落到他手裏，馮保不是成為獨裁嗎？高拱容不得，他決定進攻了。第一道火線由六科給事中程文、十三道禦史劉良弼等一齊向前。他們的奏疏和排炮一樣地發出了，共同的目標隻是一個馮保。第二道火線是禮科都給事中陸樹德，吏部都給事中雒遵。樹德攻擊馮保掌司禮監一事，他的奏疏說：
先帝甫崩，忽傳馮保掌司禮監。果先帝意，何不傳示數日前，乃在彌留後？果陛下意，則哀痛方深，萬幾未禦，何暇念中官？
這是用的最合邏輯的論法。惟一的答案，當然是既非穆宗，又非神宗，而隻是馮保矯詔。矯詔便有矯詔的處分，高拱正準備著。雒遵是高拱的門生，更是一員大將，他看到神宗坐朝的時候，馮保站在禦座旁邊，於是提出攻擊：
保一侍從之仆，乃敢立天子寶座。文武群工拜天子邪？抑拜中官邪？欺陛下幼衝，無禮至此。
兩道奏疏又一齊發出了，共同的目標也隻是馮保。這時已經是六月十五日己巳，是神宗即位的第六日。奏疏接二連三地發出了，馮保是司禮掌印太監，掌理內外章奏，沒有不知道。不關事，戰爭是戰爭，用不到秘密。一切的計劃，是高拱發動的，給事中和禦史們，也受高拱主使，這也用不到秘密。隆慶四年以來，高拱和言官們打成一片，久已是公開的事實，何況馮保提督東廠，偵緝的特權和機構，都在他手裏，哪還有什麼秘密？高拱隻準備用“堂堂之陣，正正之旗”，打倒一個橫行跋扈的內監。他曉得奏疏上去了，皇上便會發交內閣擬旨，權柄在自己手裏，不愁馮保有什麼辦法。他自己也曾上疏，請把司禮監掌理章奏的大權，交還內閣。他準備負全責，當然他可以要求攬全權。他認定在縝密的布置之下，這一來可把馮保打倒了。
他所顧慮的還是內閣的同僚。四月中高儀入閣的時候，他就稱病，再三推阻。居正也曾給他去信：“辱教，知東山情切，高駕夷猶，殊失朝野之望。茲溫綍再頒，敦勸愈篤，恐上命不可屢抗，物望不可終孤。”（書牘三《答宗伯高南宇》。）後來高儀果然來了，然而他也果然病了。在同受顧命的時候，高儀曾經預聞，但是現在他確是病倒了，在這一方麵，高拱看不到什麼援助。還有張居正呢！在皇上即位以後，他奉詔到大峪嶺視察葬地，這是準備穆宗皇帝的葬事，當然應由一位得力大臣去的。天又熱，路上又辛苦，據說他回來以後又病倒了，這幾天正在請病假，沒有到幾閣。高拱看到兩位同僚都病倒了，一切的責任都在自己肩上。不要緊，他準備一個人擔負著。
居正這幾年以來，逐漸的感到岌岌不安的情況。內閣中的同僚都去了，這是為的什麼？六年三月間，禮部尚書潘晟又去了，又是為的什麼？潘晟去位以後，曾經來一封信，居正答複道：
辱別諭，一一領悉。白首相如，猶按劍也，況他人乎？然義命之學，竊嚐聞之矣。自檢平生，不敢有一事負國家，不敢有一念負於天下賢士大夫，至於去就，有命存焉，惟靜以俟之而已。猥辱至愛，中心藏這。（書牘四《答宗伯潘水簾》。居正有《義命說》，見文集六。）
那時他認為高拱的目標，隻是自己，鬥爭沒有把握，劉奮庸、曹大又去了，所以隻得靜以俟命。他的心緒正從煩悶轉為恬淡。萬想不到穆宗逝世以後，政治方麵又躍起新興的勢力，演成內閣和司禮監的決鬥。“什麼內閣？”居正想到，“隻是高拱一人！”他明白馮保和自己沒有什麼淵源，高拱的策略，馮保不是沒有耳目，自己也犯不著去告密。（《明史？高拱傳》稱拱使人報居正，居正陽諾之而私以語保。《馮保傳》稱保與居正定謀逐拱。）他采取的方式，隻是坐觀成敗。高拱勝了，居正自然還有他的“義命之學”；馮保勝了，居正明白，收拾政局便非自己不可，而且對於馮保，居正也自信還有對付的本領。穆宗逝世隻有二十天，神宗即位隻有五六天，空氣已經緊張得了不得，暴風雨就要發作了，等著罷。在這個情況之下，居正隻說是受了暑，在內閣請假幾天。
六月十六日庚午，天還未明，神宗召集大臣到會極門。高拱去了，滿心以為這一次就是驅逐馮保的機會。居正還在假中，沒有去。（《明史紀事本末》言“促居正至。”《明史？高拱傳》言“拱伏地不能起，居正掖之出”，似居正是日曾至會極門。以周聖楷《張居正傳》考之，則言居正卜視陵寢，“比歸而拱已去位矣”，又似居正是日尚在大峪嶺未回。周《傳》作於崇禎間，應可信。再考居正奏疏二《謝召見疏》則言“祗役山陵回還，中暑致病，具奏請假調理。本月十九日辰刻，忽聞中使傳奏聖旨，宣召臣入”，是十六日居正實已還京，尚在假中。）高拱向上一看，少年的皇帝旁邊，正立著自己的敵人馮保。這一刹那的注視，高拱知道已經失敗了。馮保傳皇後、皇貴妃和皇帝的諭旨道：
告爾內閣、五府、六部諸臣：大行皇帝賓天先一日，召內閣三臣禦榻前，同我母子三人，親愛遺囑曰，“東宮年少，賴爾輔導。”大學士拱覽權擅政，奪威福自專，通不許皇帝主管，我母子日夕驚懼。便令回籍閑住，不許停留。爾等大臣受國厚恩，如何阿附權臣，蔑視幼主！自今宜洗滌忠報，有蹈生轍，典刑處之。（《明史紀事本末》卷六一原文。）
高拱果然失敗了。高拱的後盾是外庭，馮保的後盾是深宮；高拱隻能主使言官，直攻馮保的罪惡；馮保便能攛掇後妃，懷疑高供的忠誠。高拱這一次失敗，深深地給居正一個教訓，以後居正當國，在主持國政以外，對於奉承後宮和聯絡內監兩件事，都花費不少的工夫。
明朝大臣解職回裏的時候，有給驛的故事。所謂“給驛”，便是在驛站裏支使車馬人夫，由國家供給。這本來是特許，但是後來慢慢成為常例了。偏偏這次高拱卸任，限定立刻回籍，不入場逗留，驛站的馬車談不到了，他隻得自己雇車，有的說是乘牛車出北京，（《明史紀事本末》。）有的說是騾車，（《明史？高拱傳》。）押行的兵役還在後麵一路追逐，成為當時的新聞。六月十九日，居正入見以後，再為高拱請恩，幸而成功，高拱才免去道途間無謂的困頓。七月間居正有信給王崇古說：