至正十二年紅巾軍中有號稱“芝麻李”的人率兵占據徐州。脫脫請求由自己領兵前去征討，以逮魯曾為淮南宣慰使，招募鹽丁及城中驕健善走之徒，共二萬人與所統兵丁一起出發。九月軍隊到達徐州，攻西門，紅巾軍出戰，用鐵翎箭射馬首，脫脫不為所動，揮軍奮擊紅巾軍，攻入外城郭。第二天大兵從四麵八方到達，紅巾軍支持不住，城被攻破，芝麻李逃去。獲得黃傘旗鼓，焚燒其所積聚的糧草，追擒紅巾頭目數千人，屠殺徐州城。順帝遣平章政事普化等，到軍中命脫脫為軍師，右丞相依舊，催促回朝，而以樞密院同知禿赤等進軍平潁、亳。勝利回來，順帝賞賜上等酒器、珠衣、白金、馬鞍。皇太子賜宴於私第。下詔改徐州為武安州，立碑表彰脫脫功績。
至正十三年三月，脫脫采納左丞孫良楨、右丞悟良哈台建議，屯田京都附近，以此二人兼大司卿，而脫脫領大司農事。西至西山，東至遷安，南至保定、河間，北至檀、順二州，都引水灌溉，立法佃種，這年獲得大豐收。
至正十四年，張士誠占據高郵，朝廷屢次招安，張士誠都不投降。下詔脫脫節製諸部軍隊前往討伐。罷免升賞官吏和一切民政都由他便宜行事。省台院部各司，聽候選拔的官屬都隨軍出發，統一受脫脫節製。西域、西番都發兵來相助，旌旗綿延千裏，金鼓震野，聲勢浩大。十一月到高郵，連戰連捷。張士誠勢力大受挫折。此時脫脫忽然接到詔書，指責他勞師費財，以河南行省左丞相太不花、中書平章政事月闊察兒、知樞密院事雪雪代為率脫脫之兵，削去脫脫官爵，把他安置在淮南。當初，脫脫西行，別兒怯不花欲誣陷他於死地。哈麻屢次向順帝解說，因而召還近地，脫脫很感激，把他任為中書右丞。而這時脫脫信用汝中柏，隻有哈麻不為他懾服。汝中柏因此在脫脫前中傷哈麻，哈麻懷恨於心。哈麻曾和脫脫商議授皇太子冊寶禮，脫脫拖而不決。脫脫將出兵，以汝中柏為治書侍禦史，使輔也先帖木兒居中。監察禦史袁賽因不花等受哈麻指使，上章彈劾脫脫，接連上了三道奏章才得以準許，奪也先帖木兒禦史台印，令出都門外候旨。以汪家奴為禦史大夫，而脫脫也就得到安置淮南的詔命。
十二月辛亥詔書到軍中，參議龔伯遂說：“將在外，君命有所不受。況且丞相出師時，曾受密旨，一心進討就是了。詔書暫時不宣讀，一宣讀大事就完了。”脫脫說：“天子有詔書給我而我不從，這是和天子對抗，君臣之義在哪裏？”龔自遂不聽從。奉詔後，脫脫叩頭而謝，說：“臣最愚笨，蒙天子寵愛，委托軍國重事，日夜戰戰兢兢，害怕不能勝任，現在能夠放下此等重負，皇帝對我的恩德很深。”立即交出兵權，名馬三千分賜諸將，以便各帥所屬軍隊聽從月闊察兒、雪雪節製。樞密副使哈剌答說：“丞相這次去淮南，我們也必死他人之手，今日寧可死在丞相麵前。”哈刺答話音剛落便拔刀自殺。當初下詔命脫脫安置淮南，忽又有旨移置亦集乃路。
至正十五年三月，台臣還認為對脫脫處理太輕，上奏列數脫脫、也先帖木兒的罪狀，於是流放脫脫於雲南大理宣慰司鎮西路，流放也先帖木兒於四川碉門。脫脫長子哈刺章肅州安置；次子三寶奴蘭州安置。家產查抄入官。十二月已未，哈麻矯詔派遣使者用鴆酒毒殺脫脫，死時年四十二。順帝聞脫脫死訊，遣人到脫脫死地，換棺木、衣服而殮。
脫脫儀表雄偉，氣度恢宏，識見遠大，莫測高深。有功於社稷但不自誇，位極人臣不驕傲，輕錢財，遠聲色，禮賢下士，皆出於天性。至於奉事君主，始終不失臣節。但他為群小迷惑，急於報私仇，正直的人對他這一做法有批評。
至正22年，監察禦史張衝等上章為脫脫雪冤，於是下詔恢複脫脫的官爵，並發還他的家產，召他的兒子哈刺章和三寶奴還朝。而也先帖木兒已經去世，於是授哈刺章中書平章政事，封申國公，分省大同；三寶奴知樞密院事。至正26年，監察禦史聖奴、也無、撒都失裏等又說：“奸邪誣陷大臣，以致臨陣易將，國家軍威不振和耗費錢糧從此開始，更造成盜賊橫行和生靈塗炭也從此開始。假如脫脫不死，怎麼會有今日之亂呢？乞封一字王爵，定諡及加功臣之號。”朝廷認為他們的意見都是對的。但是當時正處於多事之秋，還沒有來得及辦而元已亡。