身入中書整肅朝政至正元年，脫脫被任命為中書右丞相、錄軍國重事，詔告天下。脫脫把伯顏全部舊政重新更改，恢複科舉選士法，複行太廟的祭祀，昭雪以前的冤案，召還宣讓、威順二王，使他們位居舊藩，並複阿魯圖親王之位，他還開馬禁，減少鹽額，蠲（juān）除蠲除：免除。拖欠的賦稅，又開經筵，挑選儒臣為皇帝講經，脫脫被內外同聲稱為賢相。至正二年五月，采納參議勃羅帖木兒等的建議，在都城外開河安置閘門，放金口水，引通州船到麗正門，役使丁夫數萬，但結果沒有成功。
至正三年（1343），順帝下詔修遼、金、宋三史，命脫脫為都總裁官。又請修《至正條律》頒布天下。
順帝曾到宣文閣，脫脫奏說：“陛下臨禦以來，天下無事，應該留心聖賢之學。不能聽到左右有些人加以阻撓便以為經史無足以觀看。”他命人從秘書監取出裕宗真金所授書以進，順帝很是高興。皇太子愛猷（yóu）識理達臘曾經養育於脫脫家，每次有病服藥，脫脫必定先嚐而後進服。順帝曾巡幸駐紮在雲州，遇到烈風暴雨，山洪暴發，車馬人畜都漂溺，脫脫抱皇太子單騎登山，使得太子免遭災難。至六歲回到宮中，順帝慰撫脫脫說：“你的勤勞，我不會忘記的。”脫脫於是以私財造大壽元忠國寺於健德門外，為皇太子祈福，共費鈔十二萬二千錠。
至正四年閏月，諸山佛寺住持請恢複僧司，但脫脫說：“僧寺為郡縣所苦，如坐地獄。”“若恢複僧司，和地獄中複置地獄有什麼不同？”這時脫脫有病，日漸羸弱，占卜者也說年月不利，於是上表辭去相位，順帝不許，上表17次才同意。下旨封鄭王，食邑安豐，賞賜巨萬，脫脫都拜辭不受。於是賜給鬆江田，並為其立稻田提領所加以管理。
至正七年（1347），別兒怯不花為右丞相，以舊怨中傷脫脫父親馬劄兒台，下詔徙甘肅。脫脫力請同行。在路上則檢查車馬戶帳，吃飯則看是精是粗，到了甘肅，馬劄兒台安定下來。又移西域撒思地方，到黃河邊，召還甘州就養。十一月，馬劄兒台去世。，順帝念脫脫勳勞，召還京師。
至正八年命脫脫為太傅，綜理太子東宮事務。
至正九年朵兒隻、太平都罷相，詔脫脫再任中書右丞相，賜上等酒器、名馬、外衣、玉帶。脫脫既重入中書，以前恩恩怨怨之事，無不一一報應。這時開端本堂，皇太子學於其中，命脫脫領端本堂事。又提調阿速、欽察二衛、內史府，宣政院、太醫院事。
至正十二年五月，母薊國夫人去世，脫脫服母喪不出，順帝派遣近臣勸喻，以便出理政務，此時脫脫將孫良楨、龔伯遂、汝中柏、伯帖木兒等僚屬都委以心腹，大小事都與他們一起商議，有時事已施行而群臣尚不知道。吏部尚書哲篤建議重造至正交鈔，脫脫信任他，詔集樞密院、禦史台、翰林集賢院諸臣議論，都唯唯聽命而已，隻有祭酒呂思誠認為不能造，脫脫不高興。終究還是變鈔法，而鈔卻不能流通。
征討義軍遭誣身亡
黃河在白茅堤決口，又在金堤決口，方圓數千裏，百姓受害。決口長達五年，總未能堵住。脫脫用賈魯的計劃，請施工堵塞，他親自參與這件事的決策。告訴群臣說：“皇帝正當憂慮百姓，為大臣的職責所在，應當為皇上分憂。然而事情有難辦的，就像病有難治的一樣，自古以來黃河患就是難治的疾病，現在我一定要除去這個疾病。”別人的議論脫脫都不聽，於是奏請讓賈魯為工部尚書總治河防，使發河南北兵17萬充役，複築所決堤成，使河水充入故道。工程八個月竣工。於是順帝嘉獎他的功勞，賜世襲答刺罕之號。又敕儒臣歐陽玄製《河平碑》以記載脫脫的治河功績。仍賜淮安路為脫脫的食邑（yì），郡邑長吏由脫脫自行任用。
不久汝、潁之間百姓聚眾開始反元，以紅巾為號，襄、樊、唐、鄧都起而響應。至正十一年，脫脫奏表讓他的弟弟禦史大夫也先帖木兒為知樞密院事，率諸衛兵十餘萬討伐紅巾軍，攻克了上蔡。接著駐兵沙河，軍中忽夜驚。也先帖木兒盡棄軍資器械北奔汴梁，以後收散卒屯朱仙鎮，朝廷以也先帖木兒兵敗，詔以其他將領代替。也先帖木兒回來，仍任禦史大夫。陝西行台監察禦史十二人劾其喪師辱國之罪，脫脫怒，從此人們都不敢議論朝事。