副總統在美國曆來隻是名譽職位，沒有多少實際權力。雖然副總統還兼任參議院議長，但隻是在議員們讚成與反對的票數相等時，才有權投下關鍵的一票。戰後的美國，副總統除在白宮擁有辦公室外，還是國家安全委員會的成員，參與對外政策的決策過程。盡管如此，但事實上總統往往依靠自己的決策班子，而把副總統擱在一邊。有些副總統試圖擴大自己的權力則往往失寵於總統，從而影響了自己日後的前程。
可見，要在副總統位置上連幹8年，著實不易。布什深知個中道理，因而他在任副總統期間小心謹慎，從不越權，從不幹任何可能引起裏根猜忌的事情。他完全尊重裏根的政策主張，無論和裏根的意見有什麼分歧，從未通過任何途徑向外界透露。從一件事即可看出布什處理問題的良苦用心。
1981年3月，裏根遇刺受傷，布什從得克薩斯州接到密電通知後急忙趕回華盛頓。由於裏根的傷勢不明，布什的軍事助理擔心誤事，建議布什乘座的直升飛機直飛白宮南草坪降落。布什加以拒絕，理由是隻有總統乘坐的飛機才可以直接在白宮降落。在代行總統職務期間，布什盡量采取低姿態，在主持國家安全委員會會議時，他仍將總統的那張座位留出來，自己則坐在副總統的位置上。他努力主持白宮的各項工作，但堅決拒絕那種要他做代總統的說法。4月底，裏根的身體狀況已漸好轉，布什馬上宣布，他準備退出舞台中心。他在總統住院期間的表現顯然給裏根留下了深刻的印象，大大加強了他們之間的信任。不久，布什被任命為查禁毒品的領導小組組長、減少聯邦政府法規條例的工作委員會主席和白宮危機特別處理小組主任。其中最後一個職位按照慣例，本應由國務卿兼任。當時任國務卿的黑格因此大為惱火，要求裏根改變決定，裏根沒有同意。
美國政界公認布什有外交工作專長，裏根為他提供了充分的施展能力的機會。8年中，布什以總統特使的身份出訪過74個國家，或進行禮節性訪問，或就重大的國際問題進行磋商。裏根任期屆滿的前一年，司法、教育和財政等部的部長相繼辭職，裏根都挑選布什能夠接受的人接替。卸任前夕，裏根又要求他所任命的副部長以上官員一律辭職，以使布什上台以後可以不受掣肘地組成自己的政府。
在裏根的大力支持下，布什輕而易舉地擊敗參議員多爾等5名對手，1988年8月在共和黨全國代表大會上贏得提名。根據裏根定的調子，這次大會實際上成為對布什歌功頌德的大會。代表們一致認為布什是“美國有史以來最偉大的副總統”。提名大會結束後，77歲高齡的在任總統裏根不辭辛勞到處奔走，為布什爭取選票，行程超過4萬公裏，簡直像是他自己在競選連任。裏根之如此起勁地支持布什，是因為他不願意自己執政期間“取得的一切成績有喪失的危險”，認為隻有布什會“在這些成績的基礎上繼續前進”。
民主黨方麵在1988年推出的總統候選人是馬薩諸塞州州長邁克爾·杜卡基斯，他特地挑選曾在1970年國會中期選舉中擊敗過布什的得克薩斯參議員本特森作為副總統候選人。民主黨人竭力抨擊布什隻是裏根的影子，缺少個性，說他在任副總統期間無所作為。他們還利用當時已被揭露的“伊朗門”事件和其他政府醜聞攻擊布什，指責他即使沒有直接卷入，至少知道內情。
兩黨代表大會以後，布什和杜卡基斯分別於9月25日和10月13日舉行兩場公開的電視辯論，他們在億萬電視觀眾麵前唇槍舌戰，提出自己的政見，攻擊對方弱點，以求得更多選民支持。在辯論中，布什攻擊杜卡基斯增加政府開支和稅收的自由派主張不合時宜，他宣傳自己的從政經驗，特別是外交方麵經驗，大談他協助裏根執政8年以來國內和平與繁榮的局麵，認為隻有共和黨人繼續當政，美國才能保持穩定發展的勢頭。杜卡基斯則抓住裏根政府的失誤不放，抨擊裏根的預算赤字、國防開支浪費以及伊朗門醜聞等問題，稱布什缺乏一位領袖人物應有的正確判斷力。