按白宮助理肯尼思·奧唐奈後來的說法，當時肯尼迪總統“根本不可能到得克薩斯州而又避開達拉斯。這會引起更多的爭論，而且這樣做也無法完成我們這次訪問的真正的長遠的目的。”1963年11月21日上午11時5分，肯尼迪攜夫人傑奎琳乘專機“空軍一號”從安德魯斯空軍基地起飛，開始為期3天的得克薩斯之行。
一開始，旅行十分順利。當天下午1時30分，飛機在聖安東尼奧著陸，約翰遜副總統在此與肯尼迪會合。總統一行參觀了新落成的宇航醫療研究中心。隨後飛往休斯敦。在休斯敦，總統為眾議員艾伯特·托馬斯舉行了答謝晚宴，又在當晚飛往沃思堡，當夜在沃斯堡的“得克薩斯飯店”下榻。
11月22日，沃思堡下起了滂沱大雨。早晨，肯尼迪在早餐前閱讀《達拉斯晨報》，這天的晨報，刊登了一整版的廣告，四周圍以黑框，在挖苦性的通欄大標題《歡迎蒞臨達拉斯，總統先生！》下麵，向總統提了10
多個問題。這些問題指責總統“廢棄門羅主義而讚成莫斯科精神”、“寬厚地對待美國的共產黨、同路人和極左分子”，“把糧食賣給在越南殺美國人的共產黨士兵。”這些問題企圖讓人相信，總統即使不是一個賣國賊，也是一貫親共的。肯尼迪厭惡地推開報紙，向身邊的工作人員問道：“怎麼會寫出這樣的東西？”接著他又說了一句：“你看得出《達拉斯晨報》想對我們搞點什麼名堂嗎？”
但當他稍後在“德克薩斯飯店”冒著蒙蒙細雨對沃斯堡市民講話時態度卻是輕鬆和談笑自若的。他說：“肯尼迪夫人正在梳妝打扮。這要花一些時間，不過等她打扮好以後，她自然會比我們好看一些。”然後，肯尼迪到沃斯堡商會的早餐會上發表演說。之後，總統一行飛往達拉斯。
11月22日上午11時40分，“空軍一號”降落在達拉斯機場。隨機到達的還有得克薩斯州州長康納利夫婦。按照慣例，副總統約翰遜夫婦搭乘另一架飛機抵達。當總統夫人手持一束玫瑰花首先出現在機艙門口時，整個機場沸騰了。總統夫婦用了10分鍾時間與歡迎他們的人群握手致意。此時的達拉斯天空明淨、秋高氣爽，再加上這熱烈友好的氣氛，根本看不出任何反肯尼迪的跡象。
上午11時55分，總統車隊駛離機場。總統夫婦和州長康納利夫婦乘坐一輛林肯牌敞篷汽車，肯尼迪坐在後座的右側，傑奎琳坐在左側；在中間一排可以折疊的兩個座位上坐著康納利夫婦；駕駛員是特工威廉·格裏爾，他的右側坐著特工處的保鏢頭目羅伊·凱勒曼。在這輛總統座車的兩側踏板上，各站著兩個特工。在總統座車後麵，是一輛載有8名特工的敞篷車。第三輛敞篷車上坐著副總統夫婦和參議員拉爾夫·亞巴勒。
車隊先駛過達拉斯的住宅區，應總統的請求，曾兩次停車，以便他能向街道兩旁歡迎的人群致意，當車隊駛入橫貫市區的中央大道後，歡迎的人群變得越來越多，50萬市民湧上街頭歡迎總統到來。州長夫人轉身興奮地對肯尼迪說：“瞧，總統先生，您不能說達拉斯不喜歡您！”
“是的，不能這麼說。”肯尼迪微笑著回答。
這時汽車轉向埃爾姆街，緩慢地駛下坡去，經過得克薩斯州教科書倉庫。突然，在車隊的轟鳴聲中，可以清晰聽到幾聲沉悶而可怕的槍聲。一顆子彈擊中總統的頭部，總統的臉上出現了異樣的神色，接著他就倒了下來。鮮血飛濺到傑奎琳身上，她驚恐地呼喊道：“啊！不，不。啊，我的天哪，他們殺死了傑克，他們殺死了我的丈夫。傑克！傑克！”
與此同時，康納利州長的背部受了重傷，他無力地倒在妻子的懷中，絕望地呼喊道：“天哪，他們想把我們全都殺死！”
保鏢頭目凱勒曼見此情形，立即命令司機：“離開這兒，我們遭到了襲擊”，接著，他用無線電通知前麵的向導車，“立即帶我們去醫院。”在群眾驚慌尖叫之際，總統車隊呼嘯著向4英裏外的帕克蘭醫院駛去。
總統被推進了一號手術室。十幾位醫生緊急行動起來，進行搶救工作，但已回天無術。5分鍾後，醫生宣布總統已經死亡。
在槍聲響起時，合眾國際社的記者梅裏曼·史密斯正坐在新聞公用汽車裏，和總統座車相隔4輛車子。幾秒鍾後，他通過無線電話給達拉斯分社口授了第一份新聞簡報：“3顆子彈射向肯尼迪總統在達拉斯鬧市區的汽車隊。”12時40分，哥倫比亞廣播公司在電視上轉播了史密斯關於3顆子彈的報道，並補充說：“根據第一批報道，總統受了重傷。”