南部同盟“總統”戴維斯聞訊後於4月9日召開“內閣”會議，通過一項決議：授權查爾斯頓的博雷加德司令要求薩姆特要塞聯邦駐軍在給養船到達之前投降，如果遭到拒絕，就用重炮進行轟擊，以武力迫使其投降。4月12日淩晨4時30分，在聯邦政府運送給養的遠征艦隊到達之前，叛軍的大炮向要塞開火了。經過34個小時的4，000多發炮彈的轟擊，聯邦駐軍終因寡不敵眾而投降。
4月14日下午，叛軍降下了合眾國的星條旗，將南部同盟的星旗插上了薩姆特要塞。一場血腥的4年之久的美國內戰由此開始了。
從薩姆特要塞的陷落林肯認識到，隻有依靠強大的武力才能保存聯邦。他立即征募了7，5000千名誌願兵來平息這場叛亂。他還召開了一次國會特別會議以部署有關的軍事行動。4月19日，林肯總統命令封鎖所有的南部港口，切斷他們的戰爭物質保證。5月3日，林肯又下令征召4萬多名誌願兵。北部人民群眾立即熱烈響應，紛紛應召入伍。印第安那州一名剛過16歲的青年對他的父親說：“我們必須有更多的士兵。我們的祖先建立起這個聯邦，我們要從毀滅中拯救它。”馬薩諸塞州的安德魯州長已經將該州民兵動員組織起來了，一聽到總統的號召，他就馬上響應說：“命令已收啟，我們從哪條路線出發？”不到3
個月，林肯政府就征召到31萬人的士兵，比最初的要求多出3倍。
戰爭爆發後不久，田納西、弗吉尼亞、北卡羅來納和阿肯色這4個蓄奴州也先後加入南部同盟。從當時南北雙方的力量對比來看，北部擁有全國34個州中的23個州，占全國領士麵積的75％；北部自由人口近2，000萬，是南部人口的兩倍多，並擁有全國工業的主體，北部的經濟實力占壓倒優勢。北部還能對南部港口實行有效的海上封鎖，使南部同盟無法從國外獲得急需的補給品。另一方麵，南部則擁有許多國內最優秀的軍事指揮人才，主要是在熟悉的地區作戰，而保衛蓄奴製的軍隊往往會作殊死的抵抗。此外，南部人發動的戰爭得到了列強的同情，因為它的棉花對歐洲的工廠來說是不可缺少的。
南部奴隸主聲稱他們脫離聯邦僅僅是為了捍衛州權，而事實上他們不惜孤注一擲的真正目的是維護和擴展奴隸製度。就其性質而言，奴隸主所進行的戰爭是非正義的。北部資產階級希望有一個統一、穩定的聯邦，以便限製奴隸製擴展的條件，進一步發展資本主義。因此，他們不會坐視分裂的陰謀得逞，正如林肯所言：“這場鬥爭的最高目標是拯救聯邦”。北部的戰爭目的無疑具有正義性。
但是，在戰爭爆發後直到1862年夏、秋之際，聯邦軍隊在戰場上卻接連敗北。
1861年7月，聯邦將領歐文·麥克道爾率領一支約3萬人的軍隊，渡過波托馬克河，去攻擊弗吉尼亞州馬納薩斯鐵路聯軌站附近的由博雷加德率領的22，000名南部同盟軍。7月21日，麥克道爾對據守在一道叫布爾倫的小河後麵一片高地上的博雷加德發動了進攻，激烈的戰鬥持續了幾個小時，不久南部同盟的9，000多名援軍及時趕到，戰場形勢急轉而下，聯邦軍的撤退變成了大潰退。
布爾倫河戰役（亦稱“馬納薩斯戰役”）失敗的消息傳來後，華盛頓為之震驚。3個月結束戰爭的那種樂觀論調銷聲匿跡了。經過這次失敗，林肯政府才開始為艱苦的持久戰做準備。而南部則因初次交戰的勝利而沉湎於一種自負自誇的狀態。
在這次戰役後，林肯總統立即召見喬治·麥克累倫，授權他取代麥克道爾指揮波托馬克地區的聯邦軍隊。麥克累倫畢業於著名的西點軍校，熟諳軍事理論，但在戰場上卻是一個過於謹慎的指揮官。他奉總統之命向南部的裏士滿挺進，於1862年率領10萬大軍到達弗吉尼亞沿岸地區。但他幻想通過充足的軍事準備，對裏士滿實行一次勝利進攻，所以就采取了拖延戰略。這就使南部同盟的將軍約翰斯頓能及時集結兵力擊退麥克累倫，拯救他們的首都裏士滿。南部同盟司令羅伯特·李乘勝向北發動突擊，企圖經過馬裏蘭州占領賓夕法尼亞州的哈裏斯堡。
在途中，羅伯特·李於1862年8月在第二次布爾倫河戰役中擊敗由約翰·波普將軍指揮的占優勢的聯邦軍隊，並乘勝揮師北上，渡過波托馬克河，進入馬裏蘭，以威脅聯邦心髒。9月17日晨，兩軍在安提塔姆附近約3英長的戰線上展開激戰。聯邦軍兵力為南軍的2倍，而且發揮了火炮的優勢，南軍傷亡慘重。羅伯特·李無法承擔重大損失，在18日開始向南退卻。在此關鍵時刻，昏庸的聯邦軍將領麥克累倫竟不追擊，使南軍安然逃脫。他的失職使北部輿論大為憤慨。11月7日林肯總統終於解除了麥克累倫對波托馬河地區聯邦軍隊的指揮權。