有了伊吾與鄯善，西域的大門已經為唐朝所敞開，如何控製整個西域也已經放上了唐王朝的議程表。經營西域對於唐王朝而言有著重要的現實意義，就內部來說，控製了西域既可張揚國威，又保證了絲綢之路貿易的繁榮；就對外來說，控製了西域就可以牽製和削弱北方遊牧民族的勢力，並進而保障河西、隴右的安全，防止南、北兩個方向遊牧民族勢力的彙合，正是所謂的“欲保秦隴，必固河西；欲固河西，必斥西域”，對於已經控製了伊吾與鄯善的唐王朝而言，橫亙在唐朝西進道路上的高昌國（國都高昌城，今新疆吐魯番東南高昌舊址）便顯得愈發礙眼。
高昌國在西域諸國中是一個特殊的存在，這個國家的國人構成以華夏人為主，前身是漢朝屯駐西域的戍卒所建立的營壘，原名高昌壁，經過漫長的時間，演變為高昌郡，最終因為柔然、突厥興起而分離出去，演變成為高昌國。但是其文字、社會風俗、禮儀文化等依然一如中國，為當時中原王朝的鐵杆藩屬國之一。在隋代，高昌國王麴（qu）文泰亦與隋朝關係非常密切，號稱當時“西域所有動靜，輒以奏聞”。其子獨文泰嗣立，後隋滅唐興，麴文泰還曾偕其妻宇文氏親詣長安朝覲。當然唐朝對他的忠誠亦有不低的回報，當時就賜其妻李姓，封常樂公主，預宗籍，待以國婿禮，規格極高，可見其受到的重視。
可是此時西突厥的乙毗咄陸可汗結束了族內的鬥爭，一統西突厥。原本西突厥一向與中原王朝友好相處，不但可汗均受唐朝冊封，甚至為了對付東突厥與唐朝還保持著軍事同盟的關係。可是這種情況在乙毗咄陸可汗繼位後卻發生了劇烈的轉變。首先唐帝國在消滅東突厥以及吐穀渾之後國力日盛，國威遠播四方，此時唐帝國西部邊境已經與西突厥接壤，受西突厥控製的西域諸國紛紛向唐帝國進行朝貢。這就導致了西突厥的強烈不安，因此決心切斷西域諸國與唐帝國的聯係。由於高昌國所在的位置為絲綢之路咽喉地帶，戰略位置極其重要，於是高昌國便成了西突厥的重點開刀對象。
乙毗咄陸可汗當時向高昌國施加了強大的壓力，他一麵委任重臣阿史那步真率兵進駐可汗浮圖（今新疆吉木薩爾北破城子），用武力威脅高昌。接著又派遣宗室阿史那矩入高昌作為監國，從而操縱高昌國政。另一方麵將隋末逃亡至東突厥，後來又淪落至西突厥的華夏子民遷徙至高昌，充實了高昌國的勞動力，以此利誘之。於是高昌國王麴文泰對唐朝的態度急劇變化，他首先中斷了與唐朝的傳統宗藩關係，不再朝貢。唐朝遣使責其“無藩臣禮”。麴文泰居然置若罔聞，還拒不遣返流落在高昌的華夏之人。李世民登基後對於這個問題極其重視，發詔令隋末淪亡的華夏士民，務令遣歸，而麴文泰強行將這些人留下，匿而不應。再又阻斷西域諸國的貢道，扣留他們去唐朝的貢使。還跟當時繼突厥之後新興的草原霸主薛延陀可汗說：“你既然已經貴為可汗，跟唐天子是平起平坐，何必拜唐朝派來的使者？”最後甚至與西突厥聯兵進攻唐朝的伊州（治今新疆哈密），甘心成為西突厥在西域的打手，成為反唐的重要角色。如此行為，是可忍孰不可忍！
於是唐帝國於貞觀十三年（公元629年）12月正式下詔討伐高昌國。此戰兵部尚書侯君集以軍神李靖親傳弟子的身份拜交河道行軍大總管，左屯衛大將軍薛萬均為副總管，率左武衛將軍、上柱國、中郎將薛孤吳仁，左武衛將軍牛進達，左屯營將軍薑行本等三行軍總管，及沙州刺史劉德敏，中郎將伯屈昉等唐軍十五萬，另以契宓何力領突厥、契宓等族步騎數萬從唐軍西征。為了進軍西域，打通絲綢之路，唐帝國動員了如此龐大的兵力，可見對此戰的重視程度。唐帝國貞觀十四年（公元640年），唐軍渡戈壁，當時軍容之壯盛被形容為“鐵騎亙原野，金鼓動天地，高旗蔽日，長戟彗雲”。凜冽的辛氣直讓天地均為之顫抖。