班昭不是政府正式官員，但在漢和帝以及和帝之妻鄧太後的大政決策中，發揮過重要影響。班昭所以能發揮政治影響，一是她的品行學識深得漢和帝、鄧太後夫婦的敬重信任，二是她政治素養水平高，對當時政局有深刻認識。
班昭第一次發揮重要政治影響，是在漢和帝時期，她主動上書促成了漢和帝對班超辭呈的批準。漢和帝除了命班昭踵成《漢書》外，還曾多次召班昭入宮充任皇後、諸貴人的教師。在宮中，班昭被尊稱為“大家”，這裏的“家”，音義都與“姑”同。每當有異物貢獻時，和帝就詔令“大家”寫賦作頌。當和帝在考慮是否批準班超辭去西域都護職務時，讀了班昭的上書，采納了她的建議，批準了班超的辭職請求。班超是班昭的仲兄，班昭上書請求和帝批準班超辭職，固然是出於友悌親情，但並非僅僅限於友悌親情，其中還有對國事的關懷。她的上書，也是她本人對政見的一次鄭重表述。因為班超當時身係西域安危，西域的安危涉漢與匈奴鬥爭的勝負，班超的去留，是一件政治大事。漢朝所稱西域，指今玉門關以西、巴爾喀什湖以東及以南的廣大地區。這個地區，位居漢與匈奴西側，在漢匈鬥爭中，是雙方必爭之地。漢武帝時，西域有30多國（後經分化，在班超時是50多國），明帝永平17年，即公元73年，明帝派竇固出擊匈奴，班超在竇固部任假司馬，竇固派班超出使西域。從此班超開始了西域生涯，與漢擊北匈奴鬥爭互為呼應。和帝永元元年，大將軍竇憲大破匈奴，登燕然山，刻石紀功。永元二年，竇憲遣將掩擊匈奴於伊吾（今哈密地區）。永元三年，班超經長年機智勇敢頑強奮鬥終於平定西域，漢以班超為西域都護。永元九年，班超派甘英出使大秦（羅馬），臨波斯灣而還。永元12年班超上書請求辭職以東還故土，（至此，班超在西域已進入第28個年頭。）和帝沒有立即批準。於是班昭隨後便上書請求批準班超辭職。班昭提出，班超在西域已服務30年，今已衰老，出於人情，出於對班超本人及其家人的關懷安慰，應允許他辭職返鄉。同時又指出，這不僅是個人情感問題，實際與漢在西域的事業有關。西域情況複雜，若繼續讓衰老不堪的班超留任，“恐開奸究之源，逆亂之心。”班昭指出，在這個問題上，“卿大夫鹹懷一切，莫肯遠慮。”“一切”即權宜應付。班昭這是委婉說法，“鹹懷一切，莫肯遠慮”的實際並不是什麼卿大夫，主要就是和帝本人。班昭指出，這樣苟且應付下去，早晚就要出事，很可能就會再次斷送掉與西域的聯係，弄得前功盡棄。“如有卒暴，超之氣力不能從心，便為上損國家累世之功，下棄忠臣竭力之用，誠可痛也。”事關重大，班超坐臥不寧，而朝廷則置若周聞。“超萬裏歸誠自呈苦急，延頸逾望三年於今，未蒙省錄。”班昭憐憫兄長，憂慮國事，才有了這次上書。她是盼望朝廷能有遠慮，能派出恰當的人選去接替班超，去繼承班超事業，去扼守漢朝西門，去開拓西向外交（象班超那樣穩定西域，象班超派甘英出使大秦那樣把欲野延展向更遠的西方）。和帝為班昭上書所感動，準了班超辭呈。班超於永元14年回到洛陽。但和帝派去接替班超的任尚，並不是恰當人選，為漢朝的西域事業惹了重大麻煩。看來，和帝並沒能充分理解班超班昭兄妹的宏圖遠略。
班昭的上和帝書，載《後漢書·班超傳》從中既可看出班昭的濃鬱親情，也可發現班昭的政治卓識，無論為了理解班昭思想感情，還是為了研究東漢與西域關係，這份上書都值得閱讀。現將其全文抄錄如下：妾同產兄西域都護定遠侯超，幸得以微功特蒙重賞，爵列通侯，位二千石。天恩殊絕，誠非小臣所當被蒙。超之始出，誌捐軀命，冀立微功以自陳效。會陳睦之變，道路隔絕，超以一身轉側絕域。曉譬諸國，因其兵眾，每有攻戰，輒為先登，身被金夷，不避死亡。賴蒙陛下神靈，且得延命沙漠至今，積30年。骨肉生離不複相識，所與相隨時人士眾皆己物故。超年最長，今且70，衰老被病，頭發無黑，兩手不仁，耳目不聰明，扶杖乃能行。雖欲竭盡其力以報塞天恩，迫於歲暮犬馬齒索。蠻夷之性悖逆侮老、而超旦暮入地，久不見代，恐開奸究之源，生逆亂之心，而卿大夫鹹懷一切，莫肯遠慮。如有卒暴，超之氣力不能從心，便為上損國家累世之功，下棄忠臣竭力之用，誠可痛也！故超萬裏歸誠自陳苦急，延頸逾望三年於今，未蒙省錄。妾竊聞古者15受兵60還之，亦有休息不在職也。緣陛下以至孝理天下，得萬國之歡心，不遺小國之臣，況超得備侯伯之位？故敢觸死為超求哀，丐超餘年一得生還複見網庭，使國永無勞遠之慮，西域無倉卒之優，超得長蒙文王葬骨之恩，子方哀老之惠。《詩》雲：民亦勞止，訖可小康。惠此中國，以綏四方。超有書與妾生訣，恐不複相見。妾誠傷超以壯年竭忠孝於沙漠，疲老則便捐死於曠野，誠可哀憐。如不蒙救護，超後有一旦之變，冀幸超家得蒙趙母衛姬先請之貸。妾愚想不知大義，觸犯忌諱。