雖然人們從未覺得牛頓老態龍鍾，但衰老的跡象終於開始出現。在最後的五年中，牛頓的健康每況愈下。
他最大的毛病就是括約肌機能衰退，這也許是1723年的那場疾病所致。從那以後牛頓就開始小便失禁。但這並沒有把牛頓嚇倒，反而更讓他堅強起來。
牛頓在這個時候接待的客人比較多，參加的活動也比較多，由於這會引起更大的痛苦，於是他不再乘坐馬車，每天都坐在椅子上。他不再到外麵就餐了，請朋友到家吃飯的次數也減少了。所有的肉製食品都不吃了，而改為肉湯、蔬菜和菜湯等易於消化的東西。
也就在這個時候，他取消了一切應酬及宴客。這時，他重要的著作《自然哲學的數學原理》第三集出版了。有一個荷蘭的年輕外科醫生賓巴尼，在偶然的機會裏看了這本書後，被這本書吸引了，並感覺到了這本書的偉大。
後來，賓巴尼寫了一篇關於萊布尼茨“落體力學說”的論文，牛頓看了非常高興，並對他大加讚賞，還跑到了賓巴尼的住處去拜訪這位青年。從此，兩人經常見麵，很快兩人建立了朋友關係，賓巴尼也成了牛頓的好幫手。賓巴尼後來回憶說：
“牛頓那時的記憶力不如以前，已有明顯的下降趨勢，但是對於他著作的理解力還是很強的。關於這一點，正好和人們傳說的相反。牛頓這時雖然是一位聞名全球的科學家，但他依然謙虛謹慎、一絲不苟，從不表現出頑固與自大的樣子。”
1724年8月，醫生把兩粒豆大的結石從牛頓身上取了出來，這使牛頓的痛苦也減輕了許多，他以為自己完全恢複了，為之感到高興，親戚朋友也替他歡欣鼓舞。可是好景不長，新的問題又出現了。
1725年1月，牛頓咳得非常厲害，還感染了肺炎，緊接著，痛風又進一步加重了他的病症。牛頓不得不聽從醫生和朋友的勸告，移居到肯辛頓休養。
有一天，牛頓的老友來拜訪他，找了很久，都看不到他的人影，正在這時，突然聽到從屋裏傳來了牛頓的聲音：
“在這個洞的旁邊，再鑿上一個洞，這個比原來那個小一點兒。”
老友看到這兩個洞，感到很奇怪，便問牛頓：“你幹嗎鑿兩個洞呢？這是用來做什麼的呢？”
牛頓回答說：“我養了一隻小貓，最近老是跑到我房間裏來，我看它在外麵急得團團轉進不來，怪可憐的，於是，我就幫它鑿了洞。這些天，它生了隻可愛的小貓，這個小洞就是給小貓走的。”
老友聽完他的講述，便哈哈大笑起來，過了一會兒，才停下來。對牛頓說：“你真有點糊塗了，大的洞大貓能夠過去，那小貓也能過去，何必再鑿一個洞呢！”
牛頓這才明白過來，原來牛頓這時滿腦子想著：兩種東西不能同時占有同一個空間。所以，他才會認為大貓和小貓不能共用一個洞的。
在肯辛頓修養了一段時間後，牛頓的身體漸漸複原了，於是，他又回到了倫敦，來到了英國皇家學會。會員們看到牛頓健健康康地回來，都為之歡呼雀躍，整個會堂都響起了雷鳴般的掌聲。這次會議開得很精彩，很有意義，這讓牛頓非常滿意。會後幾天，他又去拜訪了倫敦的幾位故友，與他們閑聊時，他感覺很輕鬆、很愉快。
這樣幾天下來，牛頓感到太累了，令人懼怕的疾病再次襲來，他難受極了，不得不離開倫敦，再次回到肯辛頓。
從1月7日起到4月22日，由於疾病反複發作，牛頓不得不暫時辭去皇家學會會長之職，並且自那時起一直到他生命的最後一刻，他缺席會議比參加會議的次數還要多。
康迪特勸他不要走著去教堂，可牛頓回答說：“隻有用腿，才能有腿。”康迪特還說他一直堅持學習和寫作直至生命的最後一刻。