太宗認為把朝廷要職授予長孫無忌，不是因為他是皇後的哥哥，而是鑒於他的才行。長孫無忌在玄武門兵變中表現出不凡的才能與膽識，太宗即帝位後，在一些重大事務上也發揮了重要的作用。如貞觀元年時，突厥因天災人禍，內部矛盾激化，多部反叛，實力大衰，朝廷中許多大臣請求乘機出兵攻打突厥，但唐與突厥不久前剛訂立盟約，太宗有些猶豫。長孫無忌說：“虜（突厥）不犯塞而棄信勞民，非王者之師也。”認為“今國家務在戢兵，待其寇邊，方可討擊。彼既已弱，必不能來。若深入虜廷，臣未見其可。且按甲存信，臣以為宜”。
太宗采納了他的意見，放棄了馬上出兵的打算。又如，太宗十分仰慕周代的分封製，不顧許多大臣（如魏征、李百藥、顏師古等）的反對；貞觀十一年，詔令以荊州都督荊王元景為首的二十一名親王為世襲刺史，以趙州刺史長孫無忌為首的十四名功臣為世襲刺史。唐太宗正式下詔，一般大臣不敢再諫，但侍禦史馬周和太子左庶子於誌寧仍冒死諫諍，太宗根本不聽。最後，是以長孫無忌為首的被封功臣呈遞了抗封的表文，長孫無忌又通過自己的兒媳長樂公主再三向太宗請求，說：“臣披荊棘事陛下，今海內寧一，奈何棄之外州，與遷徙何異！”唐太宗才不得不“詔停世到刺史”。
貞觀十二年，唐太宗親幸長孫無忌府第，十六年，拜長孫無忌為司徒，十七年，唐太宗將二十四位有特殊功勳的大臣圖形於淩煙閣，以彰其功，長孫無忌排在第一位。綜觀，長孫無忌是唐太宗推心置腹的忠臣良佐，是對貞觀朝有特殊貢獻的人物，這是他的主要方麵。但是，他在對待君主、處理與唐太宗的關係上，也有明顯的局限。
貞觀後期，太宗心驕誌滿，魏征多次提出批評勸告，太宗口頭接受，行動難改，許多大臣都阿諛奉承，歌功頌德，這些人中也包括長孫無忌。貞觀十八年四月，唐太宗幸臨太平官，對侍從的大臣們說：“人臣順旨者多，犯顏者少，今朕欲自聞其失，諸公其直言無隱。”這應該是勸諫唐太宗的良機，但長孫無忌等人卻違心地說：“陛下無失。”當時，隻有劉洎和馬周談了太宗的過失。同年八月，太宗對長孫無忌說：“人苦不自知其過，卿可為朕明言之。”又一次令長孫無忌談自己的過失。長孫無忌說：“陛下武功文德，臣等將順之不暇，又何過之可言。”唐太宗當即就指出這是“曲相諛悅”。唐太宗晚年不好直言，難得征求大臣們意見，長孫無忌卻以阿諛代替忠諫，這是他作為名臣良佐的缺陷。
晚年，唐太宗最煩心的是太子問題。貞觀十七年四月，李承乾被廢之後，最有資格被立為太子的，是長孫皇後的另外兩個兒子：魏王李泰和晉王李治。兩人相比，李泰的條件更為優越，首先他是長孫皇後的次子，比李治年長九歲，唐太宗對他思寵逾製，令其在王府中置文學館，聽任其招攬賢人學士，賞賜甚至超過太子，還不時在言談中暗示要立李泰為太子，待承乾被廢之後，又“陰許立泰”。李治是長孫皇後的三子，唐太宗的九子，不論從年齡還是父子感情看，均處於劣勢，但舅父長孫無忌卻大力支持，“固請立晉王治”。李泰、李治都是長孫無忌的外甥，長孫無忌為什麼棄太宗所寵，而要立李治呢？這並非私人感情，而是有重要政治背景的。