掠奪魔爪的繼續延伸
葡萄牙在開通印度的航線，占領了印度洋之後，將侵略殖民的魔爪伸向了距離印度不遠的中國。其實，攫取中國無窮的財富始終是葡萄牙人心中的一個夢想。葡萄牙已到達了離中國不遠的香料群島，那麼自然而然的，中國就成了下一個重要目標，這也是葡萄牙實現帝國夢的一部分。
1517年，皮雷士接受派遣隨費爾南·安特拉德率領滿載香料的船隊到達珠江口，並向廣州當局表明自己的使節身份。因葡萄牙並不是明朝的朝貢國，以當時的製度，接待外國使節必須經過朝廷的批準，但京穗間路途遙遠，傳遞消息用時漫長。等得不耐煩的葡萄牙人，強闖珠江口，居然讓他們沒有任何阻攔地溯江而上直達廣州，顯然這是廣州備倭都指揮使失職所致。
在皮雷士努力爭取武宗召見的時候，費爾南於1520年回到葡萄牙，他被當作“發現中國的英雄”受到熱烈歡迎。費爾南走後，他的弟弟西蒙接替了他的職務。西蒙是個無法無天的家夥，他像對待東非土著人那樣對待中國人，在南頭島上建立殖民據點，私設法庭，排除中國管轄；支持海盜，販賣人口，奸淫婦女；拒納關稅，侮辱中國官吏，搶劫、勒索其他國家的商人等，甚至當地還有流傳甚廣的掠食小孩的傳說。連1521年接替他職位的卡爾沃也說他犯下了“無窮的罪行”。
武宗一回京就病倒駕崩了，嘉靖皇帝即位。嘉靖皇帝在葡萄牙給國王的信中沒有發現願意成為中國藩屬國的話，而以前費爾南的信中有類似的話，因此對葡萄牙人沒有了好感。葡萄牙人在中國的劣行又被大臣趁機報告給皇帝，馬六甲國王也再次派人來要求中國幫他複國。
自然地，嘉靖皇帝不可能與這些作惡多端的葡萄牙人打什麼交道了，他馬上下令把使團中的中國翻譯和江彬處死，把皮雷士逐出北京，令其從廣東出境。當皮雷士到達廣東時，正好遇到了中葡之間暴發了屯門衝突，皮雷士被囚禁在廣州，後來病死獄中。
武宗死後，根據國喪定製，廣東當局要求葡萄牙人退出國境。在中國做香料貿易，獲利巨大的葡萄牙人是不甘心退出的，他們用武力回應中國的決定，向廣東的海巡隊發動攻擊。葡萄牙人的行徑使得中國決定采取武力行動剿滅。
1521年8月，廣東海道副使汪鋐率隊將葡萄牙人包圍在屯門港內，經過40天的激戰，終於迫使葡萄牙人趁雨夜分乘三艘小船逃跑。
1522年，雙方又在廣東香山縣的西草灣發生海戰，此戰結果是，中國俘獲對方“船艦二艘，斬敵三十五人，活捉四十二人”。中方百戶王應恩戰死。西草灣戰鬥後，明朝為了根絕外患，禁止一切船舶入境。
葡萄牙人在不可能進行合法貿易的情況下，與中國、日本私商相勾結在浙江沿海進行走私貿易，大獲其利。
1542年後，因葡萄牙開辟了對日直接貿易，把日本納入到它的貿易範圍，這裏發展成為葡萄牙人從事日本、閩浙和馬六甲三角貿易的基地。因中日對雙方的貨物都有旺盛需求，從事中日間三角貿易由於明朝的海禁政策，使中日之間十年一貢的朝貢貿易遠遠不能滿足需要，在此情況下，葡萄牙人趁虛而入，做起了中日之間本來不需要的中間商，賺取了大量的利益的葡萄牙人獲利甚厚，“凡是運到那裏（指日本）的貨物都可獲得三、四倍的錢”。這又是因海禁而將利益拱手讓人的例子。隨著時間的推移，雙嶼的葡萄牙居留地逐漸擴大，“可以與印度的主要城市相比”，葡萄牙人達到了1200人，這裏有法官、公證官、議員、收稅官，還有市場物價監察官、書記官、巡夜官等等人員，有教堂、醫院等設施，“除絞架和市標外一無所缺”，此外“營房、戰艦無所不具”，實際上把雙嶼當做了一個殖民地。
葡萄牙人與當地官員的相安無事並沒有持續很長時間，一是都察院右都禦史朱紈到任浙江巡撫後，厲行海禁，葡萄牙人在貿易不得的情況下，轉而從事掠奪騷擾活動，引起矛盾激化；二是葡萄牙人與倭寇合流，從事海盜行為；三是當時閩浙沿海私商一方麵利用葡萄牙人從事走私貿易，大發橫財，另一方麵又對葡萄牙人玩弄兩麵手法，要挾騙勒，欺詐外人，甚至誣陷他們，引得雙方矛盾愈演愈烈，當地政府又處置失當。以上情況使得局勢失控，最終雙方刀兵相見。