在與坎納諾爾的土王結盟後，10月30日，達·伽馬來到了卡利卡特。當時的印度分裂小國相互敵視，為了自保他們都很重視武裝力量，但那隻是陸軍，海軍力量則薄弱得可憐。沙末林被葡萄牙人的武力嚇壞了，主動求和，表示將把殺害葡萄牙人的凶手交出並賠償損失。這一次葡萄牙人的欲望增長了，他們直接要求沙末林驅逐城裏所有的穆斯林，由他們獨占當地的香料貿易。葡萄牙人規定了時限，為了打擊卡利卡特的自信心，葡萄牙人把向他們兜售海魚的38名漁民吊死在桅杆上，然後炮轟了卡利卡特。令人發指的是，在夜裏，達·伽馬命令砍下吊死的漁民的頭、手和腳，把軀幹扔進大海，然後把砍下的肢體堆在一條小船上，漂向城裏，在小船上還放上一封信，說如果城裏有人反抗，那麼全城的人都要落到這樣的下場。
做完這些後，達·伽馬再次炮轟全城，他用了7艘船封鎖卡利卡特，然後率其餘的船到達柯欽，在這裏，他們與當地的統治者簽訂了對葡萄牙極為有利的貿易協議，其中規定，葡萄牙人有權在此設立據點，並獨占柯欽的對外貿易。沙末林不甘心忍受葡萄牙人的欺淩奮起反抗，但由於武器和作戰樣式的落後，他的兩次努力都失敗了。1503年2月，達·伽馬滿載著香料回國，8個月後，他回到了裏斯本。曼努埃爾國王鑒於達·伽馬的巨大貢獻，封他為“伯爵”，此後多年他平靜地生活著，直到1524年4月他被任命為印度總督，但時間不長，這一年的12月，他死於印度柯欽。
達·伽馬走後，他留下的5艘船就擔負起掠奪阿拉伯船隻、破壞埃及與印度之間貿易的任務。這是葡萄牙也是歐洲人在亞洲設立的第一支永久性艦隊。為了報複，沙末林組織了反對葡萄牙和柯欽聯盟的5萬大軍討伐與葡萄牙人結盟的柯欽，留下來的葡萄牙人與柯欽軍隊逃到一個小島上苦苦支撐，直到1504年另一支葡萄牙艦隊到來後才解圍。此舉加深了柯欽與卡利卡特的仇恨，也促使柯欽與葡萄牙走得更近。
同年，葡萄牙與柯欽正式結成聯盟，並且把在此修建的一個永久性的據點稱為曼努埃爾，是當時葡萄牙國王的名字，以示此據點的重要。1502年~1505年，曼努埃爾多次派艦隊在海洋上攔截阿拉伯人的商船以保證自己對香料貿易的壟斷。在達·伽馬以前，每年從傳統商路上亞洲流到歐洲去的各種香料，共達350萬磅，而在這幾年裏，平均每年不足100萬磅。有一個估計說，在這幾年裏，曼努埃爾平均每年從香料貿易上所取得的淨收入為百萬克羅塞多。盡管卡布拉爾和達·伽馬全力“摧毀”和“扭轉”，畢竟還是未能壟斷全部的香料貿易。
經驗表明，僅靠在一兩個據點，哪怕年年派出遠征隊去裝運香料，也辦不到這一點。因此有必要在印度常設一支軍隊，為此，曼努埃爾專門設立了印度總督一職。
阿爾梅達雖然在印度洋開創了局麵，但他的政策將葡萄牙人的活動僅僅局限於印度洋沿岸，顯得有些保守，而且葡萄牙人在印度的據點的安全很大程度上依賴於與當地人的合作，否則隻留下小部隊看守據點，大部隊回國，很容易被敵人乘虛而入。
第二任印度總督阿爾布克爾克改變了阿爾梅達的保守政策，他設計了把穆斯林從香料運輸中完全排擠出去，控製3500英裏印度洋洋麵的宏偉計劃。果阿是印度西南海岸僅次於卡利卡特的一大商業中心，阿爾布克爾克到任的第一個行動就是攻占果阿。由於果阿的穆斯林統治者對印度教徒的殘暴統治，阿爾布克爾克的行動得到了果阿非穆斯林的積極配合，加上果阿當時軍力薄弱，因此葡萄牙人很快於1510年3月奪取了果阿。兩個月後，由於穆斯林大批軍隊的到來，阿爾布克爾克棄城而去。但在10月初他集結大軍再次攻占了果阿，並下令屠城，殺死所有的摩爾人，總共有6000多男子、婦女和兒童慘死。
年底，阿爾布克爾克將總督府遷到這裏，從此，果阿就成了葡萄牙在東方進行殖民活動的中心，直到1961年才由印度政府收回。阿爾布克爾克的行動震懾了周圍的小邦，他們紛紛表示對葡萄牙的臣服。
1512年，阿爾布克爾克與新沙末林簽訂協議，在卡利卡特修建了一個要塞。他後來又設立了一係列的要塞，確立了對這一帶主要港口的控製。從此，通往印度各地海岸的主要航道都處在葡萄牙人的控製之下。
葡萄牙殖民帝國徹底稱霸於印度洋之上，經過幾代航海家的努力奮鬥，終於打通了通往東方的航道，這在葡萄牙今後的發展中成為了不可磨滅的閃光點，因航海事業獲取的財富同時也成為了葡萄牙繼續得以持續稱霸的重要根基。