1517年麥哲倫偕同宇宙學者法菜羅去西班牙，放棄葡萄牙國籍，轉為西班牙國王查理一世服務。他堅信地球是圓形的，並猜測在這片大海的東麵，是哥倫布發現的美洲大陸。他下定決心一定要做一次環球探航。
麥哲倫向西班牙國王提出要去尋找一條通往摩鹿加群島的西航路，即從大西洋穿越太平洋到達摩鹿加群島的航路。此議獲西班牙國王查理一世（即後來神聖羅馬帝國皇帝查理五世）的同意，雙方達成協議，國王答應從新發現的領土中，撥出1/20給麥哲倫。麥哲倫的環球航行的計劃得到西班牙國王的批準，與他簽署了遠洋探航協定。
他於1518年出任遠征船隊隊長，前往為西班牙開辟新的通往摩鹿加的路線。麥哲倫自信能發現一條從大西洋通往南麵的海的海峽。
1519年9月20日，麥哲倫率領五條船和270名水手的船隊出發了。船隊在大西洋中航行了70天，11月29日到達巴西海岸。由於這裏是葡萄牙的領地，所以麥哲倫告訴船員們一定要小心，不要被葡萄牙人發現，因為根據1494年雙方簽定的《托爾德西裏亞斯條約》
規定誰也不得進入和占領對方分的領土。第二年1月10日，船隊來到了一個無邊無際的大海灣。船員們以為到了美洲的盡頭，可以順利進入新的大洋，但是經過實地調查，那隻不過是一個河口，即現在烏拉圭的拉普拉塔河。
3月底，南美進入隆冬季節，於是麥哲倫率船隊駛入聖胡安港準備過冬。由於天氣寒凍，糧食短缺，船員情緒十分頹喪。船員內部發生叛亂，三個船長聯合反對麥哲倫，不服從麥哲倫的指揮，責令麥哲倫去談判。麥哲倫便派人假意去送一封同意談判的信，並趁機刺殺了叛亂的船長官員。
不久，麥哲倫在聖胡安港發現了大量的海鳥、魚類還有淡水，飲食問題終於得到解決。麥哲倫還發現附近還有當地的原住居民，這些人體格高大，身披獸皮；他們的鞋子也很特別，他們把濕潤的獸皮套在腳上，上至膝蓋。雨雪天就在外麵再套一雙大皮靴。麥哲倫把他們稱為“大腳人”，並以欺騙的方法逮捕了兩個“大腳人”，並戴上腳鐐手銬關在船艙裏，作為獻給西班牙國王的禮物。
在鎮壓了西班牙船長們發起的叛亂後，陽春8月，麥哲倫率領船隊繼續出發。10月21日繞過維爾京角時，在南緯52度50分處進入他們要找的海峽（後以麥哲倫的名字命名）。到達淘峽西端時，船隊隻剩下了3條船。
麥哲倫率領船隊沿麥哲倫海峽航行。峽道彎彎曲曲，時寬時窄，兩岸山峰聳立，奇幻莫測。海峽兩岸的土著居民，歡喜燃燒篝火，白日藍煙縷縷，夜晚一片通明，好像專門為麥哲倫的到來而安排的儀仗隊。麥哲倫高興極了，他在夜裏見到陸地上火光點點，便把海峽南岸的這塊陸地命名為“火地”，這就是今日智利的火地島。
經過20多天艱苦迂回的航行，終於到達海峽的西口，走出了麥哲倫海峽，眼前頓時呈現出一片風平浪靜、浩瀚無際的“南海”。後來，在兩個月在他們兵分五路四處巡邏尋找小島或陸地時，裝載糧食最多的“聖安東尼奧號”逃走並返回西班牙。
曆經100多天的航行，一直沒有遭遇到狂風大浪，麥哲倫的心情從來沒有這樣輕鬆過，好像上帝幫了他大忙。他就給“南海”起了個吉祥的名字，叫“太平洋”。在這遼闊的太平洋上，看不見陸地，遇不到島嶼，食品成為最關鍵的難題，100多個日日夜夜裏，他們沒有吃到一點新鮮食物，酒早已被喝光，隻有麵包幹充饑，後來連麵包幹也吃完了，隻能吃點生了蟲的餅幹碎屑，這種食物散發出像老鼠屎一樣的臭氣。船艙裏的淡水也越來越淺，最後隻能喝帶有臭味的變質黃水。
為了活命，連蓋在船桁上的牛皮也被充作食物，由於日曬、風吹、雨淋，牛皮硬得像石頭一樣，要放在海水裏浸泡四五天，再放在炭火上烤好久才能食用。有時，他們還吃了木頭的鋸末粉。
1521年3月，船隊終於到達三個有居民的海島，這些小島是馬裏亞納群島中的一些島嶼，島上土著人皮膚黝黑，身材高大，他們赤身露體，然而卻戴著棕櫚葉編成的帽子。熱心的島民們給他們送來了糧食、水果和蔬菜。船員們獲得了99天以來第一次新鮮食品。在驚奇之餘，船員們對居民們的熱情，無不感到由衷的感激。但由於土人們從未見到過如此壯觀的船隊，對船上的任何東西都表現出新奇感，於是從船上搬走了一些物品，船員們發覺後，便大聲叫嚷起來，把他們當做強盜，還把這個島嶼改名為“強盜島”。當這些島民偷走係在船尾的一隻救生小艇後，麥哲倫生氣極了，他帶領一隊武裝人員登上海岸，開槍打死了7個土著人，放火燒毀了幾十間茅屋和幾十條小船。