控製印度洋並不等於控製一切，阿爾布克爾克要實現控製印度洋出入口，徹底壟斷香料貿易的宏偉計劃，就需要做到三點：攻占馬六甲，控製東部入口；占領亞丁，控製紅海入口；奪取霍爾木茲，控製波斯灣入口。馬六甲的得名源自於阿拉伯人，意思是集合各商賈的市場，中國人則叫它滿剌加。馬六甲具有重要的戰略地位，就航海線路而言，馬六甲是東西交通的必經之路，擁有馬六甲既可以把印度人和阿拉伯人排除出亞歐貿易航線，又可以控製通往南中國海和香料群島的航線；馬六甲還是當時亞洲進行香料貿易的主要貿易中心，方圓數千平方公裏以內的商業和貿易活動必須經過它，控製馬六甲可以牢牢把握東西方貿易的主動權。這時的馬六甲還主要掌握在穆斯林人手中。
1509年，葡萄牙人曾經到達過馬六甲，由於受到了當地人的猛烈襲擊，所以他們撤退了，但有一些人被俘。1511年7月1日，阿爾布克爾克率領一支由18艘艦船、1200名葡萄牙士兵及200多名馬爾巴拉援兵組成的艦隊到達馬六甲，提出了釋放戰俘、進行賠償以及割讓一塊土地來修建要塞的要求。當時的馬六甲是一個10萬人的城市，由3萬馬來人和爪哇人守衛著，另外還有許多戰船，幾千門火炮，雙方兵力懸殊，因此當地蘇丹拒絕了葡萄牙人的要求。7月24日，葡萄牙人的第一次攻擊沒有成功，8月10日又進行了第二次攻擊，經過一個星期的激戰，葡萄牙攻占了馬六甲，然後照例進行了屠城，把馬來人殺了個幹淨，但對與馬來人有矛盾的印度人、緬甸人和爪哇人則不動分毫，這也是阿爾布克爾克擴大統一麵，縮小打擊麵的聰明之處。
馬六甲是中國重要藩屬國，但直到1520年，馬六甲蘇丹派人向中國求救，明武宗才知道這件事。葡萄牙人用武力占領馬六甲是對當時朝貢體係、一種以中國為主導的“自古昔帝王，居中國而治四夷”的東亞國際秩序的直接威脅。《明會典》上所載63個朝貢國有2/3位於馬六甲以西，一旦失去馬六甲則意味著朝貢體係有動搖、瓦解的危險。明武宗本應幫助馬六甲蘇丹擊敗葡萄牙人，但當時的明朝已沒有了初時的積極進取，馬六甲雖然重要，但畢竟隻是中國的外圍藩屬國，它的丟失並不影響中國自身的安危，所以當時喜歡葡萄牙的武宗也沒有采取什麼措施。
1521年3月武宗駕崩，4月世宗也就是嘉靖皇帝繼位，馬六甲蘇丹又遣使來求救。明朝與葡萄牙交涉，要求葡萄牙歸還馬六甲，否則扣押使團直到歸還馬六甲為止。盡管當時明朝的國力比葡萄牙要強大許多，但在東南亞一帶並沒有軍事存在，這種毫無力度的交涉又有什麼用呢？葡萄牙曾經為了一個沒有什麼經濟利益的休達連親王也舍得由於穆斯林的刻意避讓，休達在葡萄牙人手中沒有發揮貿易中心的作用。
1437年，為了增加休達的價值，亨利王子與他的兄弟費爾南多進攻摩洛哥丹吉爾，失敗後，費爾南多被摩爾人扣為人質以作為歸還休達的條件，但出於利益考慮葡萄牙並沒有交還休達，費爾南多最後死於摩爾人的土牢中，直到1471年他的遺骸才被幾個摩爾人貴族俘虜交換回國。，麵對一個富饒的馬六甲，他們又怎麼會把區區一個使團放在眼裏呢？
明朝命令同是藩屬國的暹羅派兵救援，但暹羅始終對明朝支持本是它屬地的馬六甲獨立耿耿於懷，而且由於葡萄牙有效的外交活動，所以按兵不動，甚至認為葡萄牙攻占馬六甲是給它幫了忙。此後葡萄牙統治了馬六甲130年，直到1641年被荷蘭人趕走。
阿爾布克爾克在此修建了堅固的要塞，把它變成了葡萄牙的在這一帶的統治中心和重要支撐點，在此長駐有軍隊，包括艦隊和陸軍。
占領馬六甲對葡萄牙在亞洲的殖民活動具有無可估量的重大影響。葡萄牙人攻占馬六甲吸引了附近一些小國如蘇門答臘、爪哇的侯國等的歸順，也取得了與馬來人有矛盾的商人，主要是泰米爾人和克林人的支持，而正是通過克林人，葡萄牙才能與孟加拉灣的其他地區和東南亞以及遠東的其他小國簽訂貿易協議。此後葡萄牙人逐步設立了一係列的據點要塞，構成了在東南亞的殖民網絡。
占領馬六甲為葡萄牙帶來了巨大的經濟利益，馬六甲成為了“葡萄牙王冠上的珍珠”，“葡萄牙的財富與遠比其大和其人口多的王國的財富相比，也毫不遜色”。這一時期成了“葡萄牙曆史上最富裕的時期”。