然而，達·伽馬所獻的禮品過於普通，不僅招致了嘲笑和蔑視，而且引起了對方的懷疑。摩爾人出於對競爭對手的敵視也從中挑撥。
於是，葡萄牙人開始受到嚴格的監視和控製，甚至不許他們返回葡國。
達·伽馬很快找到了對策。當幾位印度貴族上船貿易時，達·伽馬下令將他們扣留，並作出要拔錨起航的姿態。國王馬上用葡萄牙人交換了人質，允許船隊起航，並致信葡王說：隻要能得到金、銀、珊瑚和紅布，願意建立貿易關係。於是，船隊於8月29日開始返航。
返航的歸途同樣是漫長的。擺脫了卡利卡特船隊的追擊後，船隊來到了坎那諾爾，受到了友好接待，並進行了貿易。然後，船隊用了整整3個月時間才穿越了那個被戲稱為“大海灣”的地區（即阿拉伯海）。
1499年1月初，船隊經過時炮轟了摩加迪沙。1月9日，船隊回到了馬林迪，再次受到友好接待，並立了第4根石柱。由於壞血病的侵襲，許多人病到或死去，每艘船上隻剩下七八個能幹活的水手。經過蒙巴薩的時候，因缺少人手，不得不燒掉“聖拉法埃爾號”，2艘船繼續航行。在莫桑比克島立下了最後一根石柱。3月20日，船隊繞過了好望角。進入大西洋後，船隊趁著有利的熱帶風駛向佛得角。因達·伽馬的哥哥保羅·達·伽馬病重，達·伽馬另租了一條輕便快捷的卡拉維拉槳帆船，想把他盡快運回裏斯本。到亞速爾群島後，保羅去世，葬在了亞速爾群島的特塞拉島上。結果，達·伽馬成了船隊中最後一個到達特茹河的人，時間大約在1499年8月或9月。
達·伽馬船隊滿載香料、絲綢、象牙等貨物返回葡國；據估計，此次航行的純利潤達到航行費用的60倍。這次航行的成功，不僅標誌著歐亞直達航線的開辟，也使葡萄牙人開始涉足香料之路。達·伽馬帶回的大部分印度貨物樣品，成為大規模擴張運動的推動力。
東方航路的開辟，在航海、航運史上具有重要意義。達·伽馬的航行曆時2年2個月，往返航程30000多公裏，是全世界有史以來有案可查的最遠的航行。由此形成的“海角航線”，成為連接歐亞非三大洲、大西洋、印度洋、西太平洋最重要的航線，極大地方便了三大洲之間的人員往來、物質交換和文化交流。“海角航線”與地理大發現進程中開辟的其他國際航線一道，把五大洲連接起來，構成一個整體，從而對改變人類曆史以及世界交往起了巨大的作用。
1502年2月，達·伽馬再度率領船隊開始了第二次印度探險，目的是建立葡萄牙在印度洋上的海上霸權地位。船隊途經基爾瓦時達·伽馬背倍棄義把該國埃米爾扣押到自己的船上，威脅埃米爾臣服葡萄牙向葡萄牙國王進貢。船隊在坎納諾爾附近海麵上，達·伽馬捕俘了一艘阿拉伯商船，將船上幾百名乘客，包括婦女兒童全部燒死。據一名葡萄牙目擊者敘述：“在持續了長時間的戰鬥之後，司令以殘暴和最無人性的手段燒毀了那隻船，燒死了船上所有的人。”為了減弱和打擊阿拉伯商人在印度半島上的利益，達·伽馬下令卡利卡特城統治者驅逐該地阿拉伯人，爾後又在附近海域的一次戰鬥中，擊潰了阿拉伯船隊。
1503年2月，達·伽馬滿載著從印度西南海岸掠奪來的大量價值昂貴的香料，乘著印度洋的東北季風，率領13艘船隻向葡萄牙返回，同年10月回到了裏斯本。據說，達·伽馬此次航行掠奪而來的東方珍品：香料、絲綢、寶石等，其所得純利競超過第二次航行總費用的60倍以上。當達·伽馬完成了第二次遠航印度的使命後，得到了葡萄牙國王的額外賞賜，1519年受封為伯爵。
1524年，達·伽馬被任命為印度副王。此時，他在印度已有“武力至上的問題調停者”的可怕稱呼。同年4月以葡屬印度總督身份第三次赴印度，9月到達果阿，他派遣了更多軍艦到東非和西印度，企圖替換當地的無能統治者，並取得他的葡萄牙領地。卻不料不久之後染上了疾病。12月死於印度的柯欽，他被火化後埋在印度Kochi的聖法蘭西斯教堂，1539年才被運回葡萄牙，重葬在維第格拉。達·伽馬的一生既是航海家的一生，也是早期殖民者掠奪的一生。他開創的新航線，開辟了歐洲進行殖民掠奪擴張的新時代。
達·伽瑪首航印度的成功，開辟了從歐洲經大西洋繞過非洲到達印度的新航線，是葡萄牙航海家近百年來海上探險活動的最終成果，構成地理大發現進程中的重大事件，具有劃時代的曆史意義。這條新航路打破了土耳其人對地中海商路的壟斷；同時，它使東西方之間的關係發生了根本性逆轉，原來平等交往的情形不見了，代之以西方殖民者對東方各民族的侵略、掠奪與屠殺。葡萄牙人憑借著海上優勢，獲得東西方貿易壟斷權，並稱霸印度洋長達兩百年之久。