張魯與張修各率其部攻打蘇固時，張修殺蘇固，張魯又殺張修，奪其兵眾，使五鬥米道又歸於天師道旗下。但張魯借用了張修的五鬥米道的一些做法，天師道其後也稱為五鬥米道。
劉焉死後，其子劉璋代立，以張魯不順從他的調遣，盡殺張魯母親及和母親在一起的家人。其後張魯即擺脫劉璋，割據漢中，以天師道教化民眾，建立起政教合一的政權。張魯在漢中自稱師君，道眾稱他為係師。初來學道者仍稱“鬼卒”，而後可升為“祭酒”，各領部眾，領眾多者為“治頭大祭酒”。不置官吏，以祭酒管理地方政務。張魯繼承其祖的教法，教民誠信不欺詐，令病人自首其過；對犯法者寬恕三次，如果再犯才加懲處；若為小過，則當修道路百步以贖罪。又依照《月令》，春夏兩季萬物生長之時禁止屠殺，又禁酗酒。他還創立義舍，置義米肉於內，免費供行路人量腹取食，並宣稱，取得過多，將得罪鬼神而患病。
東漢末年，群雄蜂起，社會****，不少人逃往相對安定的漢中地區，如關西難民從子午穀逃奔漢中的就有數萬家。張魯還得到巴夷少數民族首領杜濩、樸胡、袁約等人的支持。他采取寬惠的政策統治漢中，“民夷便樂之”。“流移寄在其地者，不敢不奉”。五鬥米道憑借政權的力量，其影響不斷擴大。
當時曹操把持的東漢政權無暇顧及漢中，遂封張魯為鎮民中郎將，領漢寧太守。張魯統治巴蜀、漢中近三十年。建安二十年（215），曹操親率十萬大軍西征漢中，張魯弟張衛以數萬人馬據陽平關堅守，為曹操所破，張魯避走巴中，不久投降曹操。因本有降意，拜鎮南將軍，封閬中侯，邑萬戶，故後世道教徒稱張魯為“張鎮南”。其五子皆封侯，且與曹操聯姻。次年張魯過世，葬於鄴城（今河北臨漳）東。他投降曹操後，大量徒眾北遷，使五鬥米道的勢力發展至北方和中原地區。
張陵本是有道之人，晉代葛洪的《神仙傳》及明清小說《喻世明言》又將張陵（張道陵）進一步神化。
漢光武皇帝建武十年，張道陵之母夢見北鬥第七星從天墜下，化為一人。身長丈餘，手中托一丸仙藥，如雞卵大，香氣襲人。其母取來將其吞下，醒來便覺滿腹火熱，異香滿室，整月不散，由此感應而懷孕。張道陵誕生那天，有黃雲籠罩在房子上，紫氣彌漫在庭院中，房間裏光華如有日月照耀。
張道陵自幼聰慧過人，七歲就能解說老子道德經，天文地理河圖洛書無不通曉。後入太學，通曉天文、地理、諸子、五經，從學者千餘人。他身長九尺三寸，濃眉大臉，鼻子高挺，紅頂綠眼，眼睛還有三個角。還垂手過膝，有濃密的胡子，龍行虎步，十分威武。漢明帝永平二年（公元59年），張道陵二十五歲，被郡守以“賢良”推薦到朝廷，一舉考中了“賢良方正極言直諫科”，被朝廷授予巴郡江州（今重慶市）令。在江州令任上，他見世風日下，因素誌於黃老之道，不久即棄官隱於北邙山(今河南洛陽北)，潛心修習黃老長生之道，收弟子王長。
漢章帝聽說北邙山有個高道張道陵，便征召他為經學博士，張道陵無心輔佐漢室，便避而不見。和帝永元四年（公元92年），朝廷又下詔征張道陵為太傅，封兾縣侯，但張道陵卻視官祿為糞土，所以三詔而不就。張道陵對來使說：“人生在世，不過百歲，光陰荏苒，轉瞬便逝。父母隆恩，妻子厚愛，也隨時而消失。君臣之恩，誰見長久？請轉告聖上，隻要清靜寡欲，無為而治，天下自然大定，我有何用？我誌在青山中！”為了避開京都近郊的俗務嘈雜和騷擾，張道陵決定離開洛陽，訪求仙術。