680年，穆阿維葉去世後，麥地那、麥加的阿裏族人（即哈希姆家族）和庫法的阿裏舊部聯合反對穆阿維葉之子耶濟德世襲哈裏發職位，庫法人擁戴阿裏次子侯賽因為哈裏發，侯賽因及隨從應邀由麥地那前往庫法，途經卡爾巴拉遭伍麥葉軍隊的圍攻，因堅決不承認耶濟德為哈裏發而慘遭殺害。卡爾巴拉慘案引起穆斯林世界的震驚，各地紛紛譴責耶濟德的暴行，波斯、伊拉克籍的不滿伍麥葉王朝統治的大批麥瓦利加入什葉派隊伍，支持阿裏子孫恢複被奪取的權力，什葉派力量從此發展壯大。在“為殉教者侯賽因複仇”的口號下，由早期關於“還權於先知家族”的合法主義的宣傳活動轉入推翻伍麥葉王朝統治的鬥爭，掀起了多次武裝起義和暴動。685～687年，在庫法爆發了什葉派穆赫塔爾起義，反對伍麥葉王朝統治，大批麥瓦利參加起義，並接受了什葉派教義。起義失敗後，穆赫塔爾的追隨者形成什葉派的凱桑尼支派。該派認為阿裏的第三子伊本·哈奈菲葉是隱遁的伊瑪目，並創立了隱遁伊瑪目和馬赫迪複臨人間恢複正義的學說。740年，侯賽因之孫栽德·本·阿裏為奪取伊瑪目的繼承權，在庫法發動起義，伍麥葉王朝出兵鎮壓，栽德戰死。其追隨者後來形成栽德派，其教義接近遜尼派的聖訓派。哈希姆家族的阿拔斯人早同什葉派結成政治聯盟，以發展自己的勢力，伺機奪取政權。750年，阿拔斯人利用呼羅珊什葉派艾布·穆斯林領導的起義，推翻伍麥葉王朝，奪取哈裏發職位，建立阿拔斯王朝。阿拔斯人因懾於什葉派影響的擴大，殺害開國元勳艾布·穆斯林，並采取各種措施殘酷地迫害阿裏後裔，鎮壓各地什葉派所發動的起義。在阿拔斯王朝的高壓政策下，什葉派各支係為爭奪伊瑪目繼承權，內部進一步分化。凱桑尼派放棄武裝鬥爭，重新歸入伊斯蘭教主流；哈桑支係則繼續以武力反抗阿拔斯人的統治；以第六代伊瑪目賈法爾·薩迪格為首的侯賽馬因支係的什葉派人，政治鬥爭失敗後，轉而從事宗教研究。賈法爾·薩迪格從理論上確立了什葉派伊瑪目教義和教法學的基礎，被稱為“賈法裏學派”。765年，賈法爾·薩迪格去世後，在伊瑪目傳係問題上發生分歧，多數人擁護其次子穆薩·卡茲姆為伊瑪目，後逐漸形成十二伊瑪目派，少數人仍擁護其已故長子伊斯瑪儀為伊瑪目，形成伊斯瑪儀派。9世紀末～10世紀初，什葉派各支派向各地派出傳教師（即“達伊”）傳播各自教義，並建立傳道會，領導反對阿拔斯王朝的鬥爭，均在武裝起義中得到發展。什葉派各支派的學者確立完善了本支派的教義學說。其中伊斯瑪儀派的活動和教義主張播及整個穆斯林世界，成為什葉派中最有影響的力量。什葉派曾在一些地區先後建立過獨立的國家和王朝，如北非及埃及的法蒂瑪王朝、北非的伊德裏斯王朝、敘利亞的哈姆丹王朝、伊朗的伊斯瑪儀派王朝、巴林的卡爾馬特國、也門的栽德王朝、伊朗及伊拉克的布韋希王朝等。945年，布韋希王朝入主巴格達後，什葉派的力量和教義學說得到全麵發展，史稱“什葉派世紀”。
然而，始終處在正統地位的遜尼派，不允許這種異端的存在。一次次衝突和抗爭，迫使什葉派隻能在被殺戮中“舍命不舍教”，而這種壓迫反映在什葉派的教義中，就升華為以“聖戰”為目的的與暴力抗爭的活動，亦即“束海達伊道路”。特別是11～13世紀，隨著各地遜尼派的掌權和異族的入侵，伊斯瑪儀派的各分支派別先後喪失各地政權，其勢力大為削弱。隻有栽德派和十二伊瑪目派得以發展。
綜觀什葉派形成與發展的曆史可以看出，它始終伴隨著起義與鬥爭、殺戮和埋名、潛伏與崛起。數萬教民以自己的信念、智慧、堅韌和血肉譜寫了一曲又一曲悲壯的生命之歌；這既是什葉派的，也是特定曆史時代的民族之魂的真實寫照。
正因為如此，1502年，伊斯瑪儀一世在伊朗大不裏士創建薩法維王朝（1502～1736年），立什葉派為國教，奉行十二伊瑪目派教義，以什葉派教法為基礎，全麵實行政教合一製，並以行政手段推行該派教義，建立宗教院校和清真寺，鼓勵宗教研究並賦予什葉派阿亞圖拉以宗教特權。至此，伊朗什葉派穆斯林的生存空間逐漸從上層傳教士公開傳向不同階層的人民，從城市推向鄉村。在戈壁灘上、黃土路邊甚或是寺院土窯之中，什葉派教義就像燎原之火在整個伊朗高原迅速傳播。與此同時，為了抵製遜尼派的勢力，該王朝確立了什葉派的宗教節日、聖地及宗教禮儀，並完善了十二伊瑪目派教義和教法，從而使馬什哈德、庫姆、大布裏士、伊斯法罕、設拉子、圖斯等城市逐漸成為什葉派的宗教及學術文化中心。波斯的科學文化顯然已成為阿拉伯—伊斯蘭文化的源流之一。
從那時迄今，什葉派一直被定為伊朗的國教。進入當代以來，1979年伊朗伊斯蘭革命勝利後，什葉派開始全麵複興。尤其在行政、立法、司法、教育和文化等領域，實行“全盤伊斯蘭化”。1989年7月通過的修改後的新憲法規定：以伊斯蘭教什葉派的十二伊瑪目教義為立國準則。伊斯蘭信仰、伊斯蘭體製、教規、共和國和最高領袖的絕對權力不容更改。憲法在總綱中明確規定：“隻有一個真主，隻承認他的統治並順從他的意誌。”憲法第一條規定：“伊朗政權形式為伊斯蘭共和國，這是伊朗人民基於以《古蘭經》公正治國的古老信念。”憲法還規定了民眾信仰的基礎：“伊朗伊斯蘭共和國是以宗教信仰為基礎的。”並明確確立了什葉派教士階層的統治地位：“教士依據《古蘭經》和安拉（真主）的傳統發揮永恒的領導作用。”