為了讓計劃行之有效，楊嗣昌把他的戰略設想說得相當詳細，甚至具體到如何在各地募集糧餉。
各地的親王和豪紳不僅生活奢侈，樹大根深，還吝嗇到了極點。朝廷要到他們頭上，他們非單不肯拔一根毛，甚至還耍賴哭窮。
楊嗣昌任兵部尚書後，一心想快點立功來報答皇帝的知遇之恩，玩了命地催促各地將領剿滅高迎祥餘部，順勢再拿下二代闖王李自成。
明軍對李自成窮追猛打。李自成抵擋不住，一路潰逃，又在潼關被孫傳庭伏擊，被打得隻帶十八人逃進了陝西的商洛山，幾乎全軍覆沒。
隻是，局麵上開了個好頭之後便難以繼續了。楊嗣昌的想法雖好，但可行性卻值得懷疑。民眾裏有錢的不肯掏錢，肯掏錢的又沒錢，朝廷即便加征賦稅也很難收夠支撐戰略的銀兩。
招安比打仗省錢。而各地的農民軍看見官兵來勢洶洶，也樂意請求歸降，其中就包括燒了鳳陽的張獻忠。不過，這隻是他們避開鋒芒、積蓄實力的策略。
崇禎十一年（1638年），清軍再次大舉入侵，猶豫不決的崇禎皇帝隻好拆東牆補西牆，把孫傳庭、祖大壽等名將從各個戰線上調來回防。
光是農民軍，明廷就已經應付不過來了，更別提之前的強敵皇太極還一直在騷擾遼東。麵對內外交困的局麵，楊嗣昌委婉地建議暫時和滿清議和，先想辦法把農民軍給滅了再說。
說來有些難以置信，大臣們認為和外族議和是“不忠不孝”的行為，誰露出提議的苗頭就會受到猛烈的道德攻擊，連崇禎皇帝也礙於麵子，不敢和大臣們挑明自己有議和的念頭。和皇太極議和的提案就這樣還沒提出就已經擱淺了。
既然不能議和，那就隻能開打。這一戰，清軍繞過遼東，從河北進入明朝腹地，在山西、京畿等地劫掠、蹂躪，最遠甚至打到山東，俘虜了當地的德王朱由樞。
雖然明軍的將領無法直接趕跑皇太極，但要逼退清軍的入侵卻綽綽有餘。然而不幸的是，名將盧象昇在前線意外身亡，從陝西來援的孫傳庭也被卷入內鬥下獄論罪。這兩員名將的退場給明朝埋下了不小的隱患。
孫傳庭的下獄，實際上是一場源於內鬥的冤案，更印證了崇禎皇帝的昏庸。看到朝廷再吃敗仗，張獻忠覺得再度造反的時機已經到來，而西北一帶的農民軍也蠢蠢欲動了。
崇禎十二年（1639年），經過充分的養精蓄銳，張獻忠再次揭竿而起，中原之地兵亂再起。
而李自成也衝出深山，帶領人馬殺到河南與張獻忠遙相呼應，許多百姓前來投靠農民軍，曾經隻剩十八騎的闖王重整旗鼓。
這時候的崇禎朝廷真可謂屋漏偏逢連夜雨。在此之前，明朝剛被皇太極打得損兵折將，崇禎皇帝又因為打了敗仗清理了一批將領，朝廷麵對農民軍的猛烈反撲可謂千難萬難。
盡管楊嗣昌“四麵張網”的計劃不了了之，但他畢竟比一般的大臣更有責任心，仍然被崇禎皇帝寄予厚望。楊嗣昌臨走時，崇禎皇帝親自為他設宴餞行，在席上贈詩一首，並賜予他尚方寶劍。
上任之後，楊嗣昌又拿出了剛到兵部做事時的幹勁，玩了命地籌備戰事，同時獎勵三軍，敦促大將左良玉盡快討賊。
隻不過，左良玉一部雖然戰力不弱卻擁兵自重，手下全是軍紀極差的惡兵。雖然張獻忠一上來就被左良玉打得大敗，但隨後，明軍的驕兵悍將們便不肯出力，競相內訌，任憑楊嗣昌怎麼催促也不肯再動。
其實，明軍內部像左良玉這樣的將領相當常見，而像盧象昇、孫傳庭那樣的敬業模範才是少數。楊嗣昌拚盡全力也無法對張獻忠形成有效打擊。崇禎十四年（1641年），張獻忠攻陷襄陽，殺害了當地的皇親襄王。絕望之下，楊嗣昌在前線引咎自殺。
崇禎皇帝雖然多疑，但對楊嗣昌卻始終保持著高度的信任。楊嗣昌雖然忠心耿耿，但是他的各種提案往往流產、失敗，對局勢惡化也有不可推卸的責任。