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《明史·嚴世蕃傳》記載：“嚴世蕃，短項肥體，眇一目。”嚴世蕃長得脖子短，身體肥胖，還瞎了一隻眼。《明史·嚴嵩傳》記載：“嵩長身疎瘦如削，疎眉目大音聲。”嚴嵩長得又高又瘦，眉目疏朗，聲音宏大而尖細。父子兩人的外貌形成鮮明對比。估計兒像其母，嚴世蕃是遺傳了母親歐陽氏肥壯白皙的基因。眼為心靈的門窗，民間素以“斜眉圪撩眼”表達那些心術不正之人。嚴世蕃被史書描繪成“剽悍陰賊，席父寵，招權利無厭”。但另一方麵，一個人某方麵有了缺陷，則在其他方麵得到加倍的補償。嚴世蕃頗有些歪門邪道的小聰明，“頗通國典，曉暢時務”，這位官二代由於從小受到良好的教育，博聞強記，機敏狡智，熟習典章製度，暢曉經濟時務。所以他自負地誇耀“嚐謂天下才，惟己與陸炳、楊博為三”，頗有些“天下英雄唯曹劉”，舍我其誰地目空一切。
王世貞在《嘉靖以來的宰相：嚴嵩傳》中記載：“嵩既老，上時有所問而不能答，謀之其客皆不稱旨，屬世蕃草輒報美，嵩以是心益仗世蕃而心愛之。諸曹白事者，輒問曾以質兒子否，至雲東樓？謂何東樓者，世蕃別號也。”嚴嵩晚年，思維遲滯，再不像初入閣時那樣，對在西苑玄修的皇帝所發詔旨能做出敏捷反應。
因其少年貧寒，身體羸弱，“受氣素薄弱，既長猶尪羸”（《四十歲初度》），貧病深入骨髓，老來落下了病根。初入仕途：“一官係籍逢多病，數口攜家食舊貧”（《感述》）；“闕下簡書催物役，鏡中臒貌愧冠紳”（《將赴京作》）；“地僻柴門堪係馬，家貧蕉葉可供書”（《奉酬空同先生》）。同官聚會，也常覺力不從心：“海內故交誰在眼，病來臒貌獨憎予”（《敘舊見貽》）；“多病隻憐臒骨在，素心惟荷故人知”（《酬陸司業見寄》）；“勝會正看鵷作侶，瘦軀翻訝鶴同形”（《修瀛洲之會限韻得詩》）。60 歲入閣更是強打精神勉力為之：“風雲自幸逢明世，羸病哪知介晚齡”（《生日自述》）；“病來漸覺形容老，靜後渾於歲月忘”（《除夕作》）。
嘉靖帝絕非昏庸之君，“凡禦劄下問，辭旨深奧”，手敕往往用典玄奧莫測高深，讓大臣“多瞠目不能解”。“世蕃一見躍然，揣摩曲中，據之奏答，悉當上意。”唯獨嚴世蕃能刻意揣摩聖意，一看就懂（“一覽了然”），一答就對（“答語無不中”），真可謂一目了然。嚴世蕃之所以能胸有成竹，是因為他在內廷頗下了一番功夫：“陰結內侍，纖悉馳報，報必重賚。每事必先有以待。”嚴世蕃舍得下本錢，總拿大把銀子賄賂皇帝左右的宦官侍女。所以嘉靖的喜好厭惡，宮內的耳目們巨細無遺都要告知嚴世蕃，他們每次都能得到大筆“情報費”。因此，嚴世蕃總能言皇帝心中所想，為嘉靖排憂解難。由此，嚴嵩對自己的寶貝兒子更為依賴。在嚴嵩當政後期，諸司上報事情要他裁決，他都會說讓我與東樓商量商量後再定吧。那時，嘉靖不住大內住西苑，為了辦公方便，就在西苑為閣臣設立辦公室，叫“直廬”。嚴世蕃不能隨父入值“直廬”，住在宮東，“東樓”乃嚴世藩別號也。