至正二十一年四月，朱元璋改寧國府為宣城府，以中書省參議李善長為參知政事。五月，以樞密僉院胡大海為中書分省參知政事鎮金華，總製諸郡，都事王愷為左右司郎中。
同時，他又命同僉樞密院事朱文忠在嚴州一帶修築城防，因為那裏距離張士誠部所盤踞的杭州很近，不多做點準備顯然是不行的——朱元璋對安全的理解一向是“不恃其不我欺也，恃吾不可欺也”（決不寄希望於別人不會欺負我，而應寄希望於我不可被欺負）。
就在不久前，院判朱亮祖曾率兵前往攻打陳友諒的地盤——饒州安仁之石港，不利而還；但朱文輝（朱老大的又一養子）引兵攻打池州之建德，結果得手。
陳部雖然新敗，但諸將也不是吃素的。不久，老陳的部將李明道進攻信州，為了阻止浙東的胡大海來援，他先派兵占據了玉山之草平鎮。胡大海的部將夏德潤出兵前來爭奪，不幸戰死。於是李明道乘勝攻打信州，而信州守將正是老胡的養子胡德濟，他兵力單薄，危在旦夕。
老胡隨即率兵由靈溪西進，當胡德濟聽聞援軍已到，便引兵出城，與李明道展開了激戰。這邊胡大海援兵趕到，父子二人合兵夾擊敵人，結果大破敵軍，並生擒了李明道及其宣慰王漢二等人，繳獲戰馬器械不少。
這王漢二本是王溥的弟弟，而王溥又是饒州的地方軍政長官，饒州沒有被攻下，所以朱文忠就命王漢二以書信招降哥哥。但王溥一時猶疑不定，於是文忠隻得把李、王二人送到了應天。朱老大見二人態度不錯，於是恢複了他們的舊職，並且還決定任用他們作為將來攻取江西的向導。
六月初，由於各處的駐軍不斷被抽調去加強西線，鎮守長興的耿炳文有些擔心了，他給朱老大上書說自己這邊地接敵境，應該把廣興翼的駐軍留下以作為應援。但請求被朱元璋拒絕了，朱老大隻是讓他加強長興守軍、民兵的訓練，自為鎮守。
到了這年（1361年）夏天，雄峰翼分院元帥王思義攻克了鄱陽湖附近的利陽鎮，不久便與鄧愈的大軍會合於三洞源，準備攻取浮梁。
不料鄧愈大軍久攻浮梁不克，朱老大聞訊後派兵前往支援。八月，浮梁終被攻克，敵守將侯邦佐等棄城逃走。
但與此同時，一個大大的壞消息傳來：安慶重鎮失守了！
攻陷安慶的敵主將正是陳皇帝手下大將張定邊，看來他是想扳回一局。
當安慶守將餘某等逃回應天後，雖然有常遇春等人求情，但朱元璋仍下令將他們全部處死。可見這次出事，既出乎他的意料，更讓他震驚！
當然，有個疑問也來了：安慶如此重要的城市，又處在對敵鬥爭第一線，朱老大為什麼不派徐、常之類的猛人，而是派了籍籍無名的餘某去鎮守呢？
這點的確讓人想不通，我猜想，或許是由於時間倉促，西線形勢又過於複雜，朱老大對於西線的防守還沒來得及完全部署好，因此陳家軍突然襲擊得手。更何況徐、常等猛將經常被朱老大調往各線機動作戰——趕上張定邊等猛人出馬，餘某自然扛不住，沒等到增援就被揍趴下了。
不管怎麼說，安慶一失，長江上遊的防守便被撕開了很大的一個口子。
朱元璋本來就擔心西線的陳友諒不好對付，不願輕易派出主力前往征討，想本著先易後難、逐次解決的方針，等掃平東南後，再跟老陳算總賬。
但眼下看來，你不殺老虎，老虎便傷人。隻能先把硬骨頭啃了，再解決其他容易的。
這時，劉伯溫也趁機建議調整總體戰略為“先南後北、先西後東”，先徹底解決掉陳友諒部，再掉頭東顧，消滅張士誠。等蕩平南方後，再揮師北伐。
朱元璋考慮了良久，又和大夥做了反複的比較分析後，決定親率主力伐漢，翦滅陳友諒。
需要強調的是：這是其生平第一次對西線主動用兵，在此之前，麵對陳友諒部的咄咄逼人，朱元璋部在總體戰略上一直處於守勢。
哥兒隻是個傳說
這年八月，元將察罕帖木兒（又名李察罕）攻占了大宋政權的都城汴梁，朱元璋為慎重起見，便派出使節到他那裏通好。
這一遠交近攻的法子，在曆史上是屢見不鮮，但也屢試不爽。
結果相當讓人滿意——察罕帖木兒馬上認可了朱部對大元的忠心。當然，也不是說他智商真的低到了這麼容易輕信人，究其根源，這察罕帖木兒、孛羅帖木兒、李思齊以及後來的王保保等人，跟晚清靠鎮壓太平天國起家的曾國藩、左宗棠、李鴻章等人一樣，不過是擁兵自重的軍閥而已。有人前來投表忠心，何樂而不為？
當時察罕帖木兒正全力攻打山東，並且成功招降了田豐等部，其勢力頗大。朱老大也是借機試探一下他的態度，結果發現：這老察果有軍閥本性。那好，大家就心照不宣，一拍即合吧。
北線能暫時相安無事，那麼就可以全力以赴進攻西線了。
朱元璋於是加緊籌備水軍。消滅陳友諒，沒有強大的水軍，幾乎是不可能完成的任務。
前段時間，李明道被朱文忠俘獲，交至應天後，朱老大便向他了解情況。李明道把陳部的具體情況做了詳細彙報，最後說道：“陳偽主自從篡弑（徐皇帝）以來，將士皆離心，且政令不一，擅權者多，驍勇之將如趙普勝者，又忌而殺之，雖有眾，不足畏也！”