馬皇後做了十五年的皇後，於明太祖洪武十五年（1382年）病重，醫治無效，群臣紛紛訪求名醫，督責醫官，馬皇後卻很平靜地對朱元璋說：“生死有命，富貴在天，禱祀有什麼用？世上有好大夫，也不能起死回生。如果我吃了藥但是沒有效果，那樣就會連累醫生，那不等於我害了他們嗎！我太不忍心了。”這種寧靜安祥而又慈悲的情懷使朱元璋及群臣大為感動。眼見著馬皇後不久於人世，朱元璋就問她有什麼遺言，馬皇後說：“就剩最後一句了？那我就說點肺腑的。我跟皇上青梅竹馬，都是窮人家的孩子，從小吃了不少的苦，因為認識你，英明神武的你，我最終做了皇後，世上能有幾個人有我這樣的幸運？我死了之後，希望陛下你一如既往地親賢臣，遠小人，允許別人直言納諫，我也就可以安心地走了。”說完這些話，馬皇後撒手人寰，享年五十一歲。
馬皇後這番不是遺言的遺言真的是發自肺腑的，既樸實而又深刻。
明太祖洪武十五年九月，朱元璋葬馬皇後於孝陵，臨葬前風雨雷雹大作，朱元璋覺得這非常的不吉利，於是臉又化作豬腰子，悶悶不樂的。送葬僧人宗泐是個心眼多的人，眼珠一轉，張口就作了一首詩：
雨落天垂淚，雷鳴地舉哀。
西方諸佛子，同送馬如來。
朱元璋聽了，才轉憂為喜。
馬皇後是個聰明的女人，盡管在那個年代，男人都是三妻四妾，但是，在朱元璋的心目中，沒有哪個妃子可以跟她相媲美。她死後，朱元璋不再冊立皇後，表示對她的敬重和懷念。這一對同甘苦共患難的夫婦，互相眷戀，互相體貼，從這個意義上說，盡管丈夫多妻妾，她的生活還是完滿的。
一個女人能這樣了結終生，夫複何求？
馬皇後在世的時候，無論是群臣還是後宮的嬪妃、丫鬟，馬皇後都用自己的人格魅力征服了他們，各種關係處理得非常的好。馬皇後死後，宮中有很多追憶馬皇後的歌謠，其一曰：“我後聖慈，化行家邦，撫我育我，懷德難忘。懷德難忘，於萬斯年，毖彼下泉，悠悠蒼天。”
想對於朱元璋來說，馬皇後的死真的是他莫大的損失。年少時候初相識，期間分分離離不知道多少回，最終曆盡艱險終成眷屬。各種心酸隻有他們自己知道。
馬皇後給了朱元璋一個家，一個溫暖的家。讓朱元璋從此徹底遠離了孤獨、淒涼和苦悶。後來為了自己的事業，朱元璋帶著她南征北戰，她卻從未有過怨言，還一直在朱元璋身邊竭盡所能地照顧他。事業還是後勤，全都有條不紊。
馬皇後去世之後，朱元璋經常想起她的種種，常常在角落裏偷偷流眼淚。而他不再冊封皇後的做法，也從一個側麵說明了這對患難夫妻的伉儷情深，這樣堅固的革命情誼是多少金錢和外力都不能折損的！
朱元璋是一個幸福的人，因為他擁有過馬皇後。