“欲殺胡適耳！”
1925年清華大學成立，校長曹雲祥請吳宓負責國學研究院的籌備工作，按照哈佛模式製訂學生培養計劃。吳宓入主國學研究院後，聘來王國維、梁啟超、陳寅恪和趙元任四位一流的學者，這就是著名的“清華四大導師”，時人也將吳宓與四者並稱“五星聚奎”。王國維以遺老自居，先後婉拒了多所大學相請。吳宓一身長袍馬褂，到了王國維住所後，二話不說，便跪在地上對王行三叩首大禮，然後才起身落座，慢慢提及聘請之事。此舉讓王國維深受感動，加上胡適的斡旋，旋即答應到清華任教。《吳宓日記》記載：“王先生事後語人，彼以為來者必係西服革履，握手對坐之少年。至是乃知不同，乃決就聘。”
1930年，吳宓赴歐洲遊學，次年歸國，任清華大學外文係教授兼係主任。他按照哈佛大學比較文學係的方案創辦清華大學外文係，明確提出培養目標為造就“博雅之士”。在他的努力下，清華大學外文係很快成為國內第一流係科。抗戰時，他曾代理西南聯大外文係主任，此後又到武漢大學、重慶相輝學院、北碚勉仁學院任教。
執教數十載，吳宓備課一直很認真。上課鈴響，他準時來到教室，不看筆記，在黑板上書寫講義。很快，講義寫了滿滿一黑板，詳細寫著參考書、著者、出版社、出版年代等。學生們發現他並不是抄寫，而是完全憑記憶，驚訝不已。吳宓也以此自負：“宓教課多憑記憶，不恃書冊，即有檢閱，可向圖書館查閱，無須購置也。”在學生們的印象中，吳宓“認真、負責、一絲不苟”，“上課像劃船的奴隸那樣賣勁”。
吳宓講《歐洲文學史》，許多文學史大事、作家的生卒年代脫口而出，並不時把西文文學的發展同中國的古典文學作比較。給學生批改作業時，他寫下的外文字母及數字，筆畫粗細，好像印刷的一樣整齊。他的考試方法也很獨特，每每都有一道題目，要求學生默寫出自己能背誦的最長的一首詩或評一篇文學專著。布置參考書，一寫就是一黑板，不僅寫出書名、作者名、出版年代第幾版，連出版公司的地點都寫上。他不用查看，一氣寫出，令同學們佩服得五體投地。
在西南聯大時，吳宓曾開“紅樓夢研究”一課，將太虛幻境與但丁的《神曲》中地獄、煉獄和天國相比較，在東西文化之間來回穿越，還朗誦同一主題的英詩和唐詩，讓學生大受啟發。他為情所困，他自比《紅樓夢》中的賈寶玉，要愛護和照顧世間女子，偏偏長相奇特，爆炸頭、滿臉絡腮胡子，讓師生竊笑。吳宓對女生格外照顧：上課時要是發現有女生沒位置坐，就馬上去旁邊的教室搬椅子，此舉也引來一些有騎士風度的男生追隨學習；在馬路上倘若遇有車馬疾馳而來，吳宓就上前用手杖橫著一攔，挺身而立，讓女士先走，猶如中世紀的騎士；他還為女學生作槍手，將自己翻譯的文章署上女學生名字，為其推薦發表……吳宓酷愛林黛玉，聯大新校舍對麵有一家湖南人開的牛肉麵館，名曰“瀟湘館”。他見後大怒，認為褻瀆了林妹妹，竟前去砸館，並勒令老板改名。老板也是牛脾氣，堅持不改，雙方爭執不下，後來有人出麵調解，將“瀟湘館”改作“瀟湘牛肉麵”才了事。
吳宓對學生錢鍾書十分欣賞，錢上課從不記筆記，總是邊聽課邊看閑書，或作圖畫、練書法，但每次考試都是第一名。吳宓常常在上完課後“，謙恭”地問：“Mr.Qian 的意見怎麼樣？”錢鍾書總是先揚後抑地評論一番。吳宓並不氣惱，隻是頷首唯唯。錢曾狂妄地說：“葉公超太懶，吳宓太笨，陳福田太俗！沒有一個教授有資格充當錢某人的導師！”有人將此話告訴吳宓。吳一笑了之：“Mr.Qian 的狂，並非孔雀亮屏般的個體炫耀，隻是文人骨子裏的一種高尚的傲慢，這沒啥。”他還對學生說：“自古人才難得，出類拔萃、卓爾不群的人才尤其不易得；當今文史方麵的傑出人才，在老一輩中要推陳寅恪，年輕一代中要推錢鍾書。他們都是人中之龍，其餘如你我，不過爾爾！”