梅貽琦和夫人韓詠華有一子四女，家庭負擔重，日子過得很節儉。抗戰爆發後，清華、北大與南開組建西南聯大，北大校長蔣夢麟、南開校長張伯苓先後去重慶任職，聯大便由梅一人鼎力支撐。聯大時期生活困難，梅家經常“吃的是白飯拌辣椒，偶爾吃上一頓菠菜豆腐湯，全家就很滿意了”。他從來不對人說家境困難之事，夫人曾賣過自製的點心、擺地攤出售兒女們小時候穿過的衣褲以貼補家用。兒子梅祖彥的近視眼鏡鏡片摔碎了，好久無錢重配。叔叔梅貽寶（燕京大學校長）赴美前到昆明探望哥哥，看到侄子悶悶不樂，一問才知原因，出錢為侄兒配了一副。教育部曾發給聯大一筆學生補助金，梅家有4個孩子在聯大讀書，按規定有資格領到補助金，他卻不允許自家孩子去領。
西南聯大有許多左派教授，如著名民主鬥士聞一多，性情率真，動輒對國民政府的腐敗拍案大罵，連蔣介石也直呼其名，罵其為獨夫民賊。有人向梅貽琦告狀，梅總是默然不語。聯大後期民主運動高潮，有幾次在學校的廣場上集會，聞一多在台上什麼話都敢講，梅也不幹涉。僅僅有過一兩次，他約聞一多稍微談了談，還寫入了日記：“一多實一理想革命家，其見解、言論可以煽動，未必切實際，難免為陰謀者利用耳。”國民黨政府當局暗示西南聯大解聘聞一多等數名教授，梅貽琦根本不予理睬。
梅貽琦不愛說話，並不表示他沒有口才。
1946年6月，梅貽琦應蔣介石之約赴南京談清華大學複校的問題。蔣問清華近況，他答道：“學校依然注重學術研究風氣的恢複，倘使教授們生活得安定，研究設備得充實，則工作定更有進展。”蔣輕描淡寫地說：“有些教授對政府不滿，不能助長他們的氣焰啊。”梅立刻解釋：“少數人言論行動實有不當，但多數同人深不以為然，大家自相規勸，不致有多大影響。”甚至分析原因：“這些人心懷怨憤還有個原因，就是家屬眾多，或時有病人，生活特困難，於是愁悶積於胸中，一旦發泄火氣更大。”一番入情入理的分析，蔣介石頻頻點頭：“嗯，生活問題實甚重要。”隨後，梅向蔣提出提高教授待遇，改善生活水平的建議，蔣也覺得實在有必要安撫這些知識分子，當即答應。
北京和平解放前夕，梅貽琦麵臨著走還是留的選擇。據他的學生袁隨善回憶，大概是在1955年，梅貽琦和夫人韓詠華路過香港，跟他說起當時離開的情形：“1948年底國民黨給我一個極短的通知，什麼都來不及就被架上飛機，飛到南京。當時我舍不得也不想離開清華，我想就是共產黨來，對我也不會有什麼，不料這一晃就是幾年，心中總是念念不忘清華。”新中國成立後，周恩來總理也曾對清華教授們說：“梅貽琦先生可以回來嘛！他沒有做過對我們不利的事。”
可惜因緣際會，梅貽琦先生還是未能回到大陸，1955年底，67歲的他用清華基金開始籌建台灣清華大學。1962年4月29日，梅貽琦在病榻上發表了對校友的最後一次講話，5月19日溘然長逝，享年73歲。在他病危住院期間，有一個加鎖的手提包一直放在他的病榻下，誰也不知道裏麵裝的是什麼。先生辭世後，學校委員會公開啟封，原來裏麵裝的都是清華在美基金的相關賬目，每一筆都清清楚楚。
清華之魂
梅先生不喜說話，但談話時卻和藹可親，人稱之為Gentleman of few words。
——美國麻省理工大學學士徐君陶
假使一個政府的法令，可以和梅先生說話那樣嚴謹，那樣少，那個政府就是最理想的。
——陳寅恪
他有他的人格……真君子Real Gentleman 的精神。梅先生不但是一個真君子，而且是一個中西合璧的真君子，他一切的舉措態度，是具備中西人的優美部分。
——清華早期體育教員馬約翰
對知識分子心態了解之深，當時少有如他的人。
——梅祖彥（梅貽琦的兒子、北京清華大學教授）一生盡瘁學術，垂五十年，對於國家服務之久，貢獻之多，於此可見。其學養毅力，尤足為後生學子楷模。
——北大老校長蔣夢麟先生為梅撰寫的碑文
顯顯令德，穆穆清風，循循善誘，休休有容。
——曾任清華大學校長的羅家倫
梅月涵先生使清華在這七八年裏發展成一個比較健全的民主組織……隻要同仁都能像梅先生一樣地愛護清華，並且知道怎樣去愛護，一切順其自然，不去揠苗助長，清華的民主製度，前途一定是光明燦爛的。