1938年5月4日，西南聯大正式成立，蔣夢麟以北大校長身份任西南聯大常委。
在成立之初，三校合並之初，在人員配置、科係設置難免有摩擦，凡遇到與清華爭利益時，蔣夢麟總是選擇退讓。錢穆在《回憶西南聯大蒙自分校》中敘述了一段故事：一日，蔣夢麟從昆明去蒙自，北大師生集會歡迎。多位教授在聚會上抱怨聯大的種種不公平，如文學院院長常由清華馮友蘭連任而不輪及北大。錢穆發言表示，日後勝利複原，各校仍是獨立的，今日危難時期不要相爭。蔣夢麟聽後立即說：“今夕錢先生一番話已成定論，可弗在此題上爭議，當另商他事。”各教授都無言。
正是因為蔣的不爭，西南聯大才沒鬧分裂，當時西安還有一所“西北聯大”，由北平大學、北平師範大學、北洋工學院和北平研究院等組成，不到一年就分崩離析。
聯大經費拮據，無論是校長還是教師都掙紮在貧困線上。1943年12月，蔣夢麟寫完《西潮》後，寫信給正在美國擔任大使的胡適，希望胡適能幫忙校正書中的錯誤，順便也談起自己寫這本書的想法，一是想找點事做，二是希望能養家糊口，他的五個小孩都未成年，靠他和妻子掙錢養活，“如能摸幾文錢，使我全家的靈魂不與體魄分離，已是意外的收獲了”。
盡管蔣夢麟一直很低調，但他與宋子文以及國民政府高層的關係，卻讓聯大的教授耿耿於懷，尤其是思想“左傾”者，甚至將其視作“官僚”。1945年，即將回到北京城的北大開始了一場“倒蔣舉胡”的風潮，希望請尚在美國的胡適回來當校長。最現成的理由是，蔣夢麟擔任了行政院秘書長，他任教育部長時製定的《大學組織法》規定：大學校長不得兼任政府官員。
這次，蔣夢麟依舊沒爭，1945年8月，他正式辭去北京大學校長，同時退出西南聯大。
善良敦厚
陳獨秀擔任北大文學院長時極力推動文學革命，鬧得風起雲湧，儼然新派盟主。陳是前清秀才，文章寫得很漂亮，蔣夢麟也是秀才，作文卻不如陳。晚清的秀才有兩種，一種是考八股時進的秀才，稱為八股秀才；八股廢掉後改考策論，稱為策論秀才，比八股稍遜色。蔣屬於後者。某次陳獨秀遇到蔣夢麟，劈頭就問：“你這個秀才是什麼秀才？”蔣老老實實回答：“策論秀才。”陳哈哈一笑：“那你這個秀才不值錢，我是考八股時進的八股秀才。”蔣就向他作了一個揖，說：“失敬，失敬。你是前輩老先生，的確你這個八股秀才比我這個策論秀才值錢。”
蔣夢麟雖然不讚成陳獨秀的某些觀點，但認為陳“為人爽直，待朋友很好”。多年後，陳獨秀成了中共領導人，某天蔣夢麟接到警察廳一位朋友的電話，說：“我們要捉你的朋友（指陳獨秀）了，你通知他一聲，早點跑掉吧！不然大家不方便。”蔣趕緊和一個學生跑到陳住的地方，叫陳馬上逃走。
蔣介石南京政府時代，當局對共產黨的態度很惡劣。蔣夢麟也不希望學生們參與政治活動。1933年，他以“不交學費”為由，開除了9名“左傾”學生。這些被開除的學生後來都收到了一封匿名信，信中還附有一張三百大洋的支票。學生們分析，共產黨想送，沒錢；社會上的好人想送，不知被開除學生的姓名和地址。千家駒說：“我判斷這是蔣夢麟校長做的。蔣一麵開除學生，一麵又怕他們留在北京鋌而走險，幹脆花一筆錢叫他們早早離開。果然，九位同學得了錢後，有的東渡日本，有的去了德國，各奔前程去了。”
李大釗遇害後，停靈六年無法安葬。直到1933年4月初，當年被北洋軍閥趕回老家的李夫人趙紉蘭攜兒帶女返回北京，登門拜見李大釗昔日同事沈尹默、周作人、胡適、蔣夢麟等，請求北京大學代辦安葬，時任校長的蔣夢麟慨然允諾。
當時的葬禮分為三種：國葬、公葬和民葬。南京政府深恨共產黨，自然對李大釗不會給予“國葬”；民葬，李家又無力承擔。蔣夢麟、胡適等十三位教授感李大釗之事跡，聯名發起公葬。南京當局對蔣夢麟等人的行為相當不滿，幾次阻撓。但在大家的努力下，李大釗順利出殯，送葬隊伍最前麵是用白紙黑字寫的一副巨大挽聯，上聯是“為革命而奮鬥，為革命而犧牲，死固無恨”，下聯是“在壓迫下生活，在壓迫下呻吟，生者何堪”，橫批是“李大釗先烈精神不死”！李大釗後來安葬在北京的萬安公墓，是蔣夢麟出麵購置的墓地，蔣還為李夫人預購了穴地。