到鹹亨年間（公元670—674年），唐朝在對外戰爭中發生了重大轉折，在對西域的爭奪和東部對朝鮮半島的征伐中，都連連受挫。武則天抓住了這個轉折和國內正在滋長的厭戰情緒的機會，於鹹亨五年（公元674年）十二月，在洛陽上表建言十二事，提出了改變國策的政治綱領，並因此取得了高宗的信任和更廣泛的社會支持。這是她政治發跡史上又一個具有裏程碑意義的突破口。
上元二年（公元675年）四月，年僅24歲的太子李弘在隨高宗、武則天遊幸洛州合璧宮時，突然死於宮中。這對高宗來說是一個沉重的打擊。在自己的身體一日不如一日的情況下，已經成年的太子完全是可以托付的人。鹹亨、上元年間，高宗產生了禪位太子的念頭。李弘死後，當年六月，雍王李賢被立為太子。考慮到李賢還缺少直接理政的實際經驗，苦於“風眩”病的高宗在上元三年（公元676年）產生了遜位於天後武則天的想法。但由於宰相郝處俊等人的諫阻，武則天走出簾帷的願望沒有實現。
李賢在做了五年的太子後，於調露二年（公元680年）八月被廢為庶人。李賢與武則天的矛盾，從被立為太子後就已經暴露出來。首先，李賢的身世給後人留下了許多的疑團，當時宮中就有人私議，“賢是後姊韓國夫人所生”，而且李賢自己也產生了懷疑。被立為太子後不久，李賢召集了當時的一批著名學者為範曄的《後漢書》作注，目的是為了替自己作政治宣傳，以樹立自己獨立的政治力量。尤其是書中借曆史而影射現實政治，對武則天參與政事隱含批評。而武則天周圍的“北門學士”們也在發起宣傳攻勢，他們撰寫了《少陽政範》、《孝子傳》等書賜給李賢，武則天又“數作書以讓賢”，二人的矛盾逐漸公開化。調露二年，由於受到武則天重視的術士明崇儼被刺客所殺，武則天因此嫁禍於李賢，又指使人告發李賢的不檢點行為，並稱他有謀反的嫌疑。李賢被廢後，其勢力受到清除。接著，英王李哲（又名李顯，即唐中宗）被立為皇太子。
李賢有一首很有名的《摘瓜辭》流傳於世：“種瓜黃台下，瓜熟子離離。一摘使瓜好，再摘使瓜稀，三摘猶自可，四摘抱蔓歸。”這是李賢寫給武則天的，大意是請求母親不要殺害自己，從中我們也可以看到武則天的人性之忍，到了何種程度。武則天最終沒有放過這個兒子，實在是令人費解。
武則天此後就開始為自己的直接執政作準備。上元二年（公元675年）八月調整後的班子，加上儀鳳元年（公元676年）補充的四個宰相，基本形成了以侍中張文瓘和中書令郝處俊為核心的文士宰相執政局麵。但是，這些宰相幾乎沒有人同意武則天直接執政，宰相與皇後之間似乎又陷入了一種僵持狀態。其後，武則天利用老宰相去世留下的空缺，逐漸打開局麵。永淳元年（公元682年）四月，高宗和武則天前往東都洛陽，太子李哲留在京師監國，宰相劉仁軌、裴炎、薛元超留守。到達洛陽後的第三日，武則天任命了四個年輕資淺的宰相。
接著，永淳二年（公元683年）八月，太子和侍中裴炎被召往洛陽，武則天組建新政府的計劃宣告完成。而此時高宗實際上已經進入病危狀態。不久，太子李哲受命監國。十二月，高宗病逝。太子李哲即位，是為中宗。“軍國大事有不決者，取天後處分”——唐高宗的這個決定，是十分離奇的，要知道，皇帝是最高權威，在這個權威背後，武則天居然還能有權發號施令。這一方麵是唐高宗對自己兒子的水平不放心，另一方麵，是因為武則天當時權力很大，唐高宗覺得要依靠她才能讓國家長治久安。
公元684年2月，中宗因為在政治上的低能和冒進，惹惱了武則天，於是被廢為廬陵王。4月，他被流放房州，後又移居均州。實際上，這正是武則天越俎代庖的舉動，皇帝是有最高權威的，她幹涉皇帝的政治見解，雖然是母親，又怎麼可以呢？但是，她有來自唐高宗授予的名義，所以能夠堂而皇之地越俎代庖。此後，從沒有做過太子的李旦，直接從豫王繼位為皇帝，是為睿宗。其後，武則天接受了睿宗率領百官為自己所上的尊號，正式以皇太後的身份臨朝。