1351年（元至正十一年）前後，方國珍兄弟時降時反，占據著溫州、台州、慶元等地，在海上出沒無常，很難剿滅，也更加深了沿海一帶百姓的災難。元朝官吏自己無能，想起劉基是個人才，便把他任命為浙東元帥府都事。他主張實行分化瓦解之策，即隻拿方國珍兄弟，餘者不問，此布告一出，方國珍的軍心立刻不穩。原來，方國珍多行不義，其部下大都是被他脅迫，本不願為他賣命，見了布告，就想離之而去，方國珍再次接受了招安。這也罷了，氣人的是劉基挨了一頓訓斥，說他是擅作威福，傷了朝廷愛民好仁之心。
1358年，他第三次辭官，又回到了青田老家。
這次歸隱，他為中國文學史添了一部寓言集。他借寓言的形式嬉笑怒罵，表達自己對汙濁現實的憤慨和對人生的精辟見解，他給這部寓言集取名為《鬱離子》，大概寓有鬱憤不平而又離經叛世之意。
此時，劉基已四十多歲了，他於二十多歲中了進士，又經曆了二十多年的宦海浮沉，並數度隱居。所謂“天生我材必有用”，劉基的機會終於來了。
在郭子興死後，朱元璋的勢力得到了迅猛的發展，他接受了朱升的“高築牆、廣積糧、緩稱王”的正確建議，避開了蒙古人的鋒芒，迅速壯大起來。朱元璋十分注意軍隊的紀律，建立了良好的威望，而且每到一處，十分重視訪求當地的賢達，並將其羅致帳下，以為己用。占據處州以後，朱元璋訪得劉基正在青田老家隱居，便派專使往請。劉基雖也早已聽說朱元璋的名聲，但畢竟缺乏了解，再加上他二十年做官的坎坷經曆，因此不願再出山了，所以，他拒絕了朱元璋的第一次邀請。朱元璋並未氣餒，再派總製孫炎前往邀請，朱元璋備以聘禮書信，極言求賢若渴之情，再加上孫炎對朱元璋的雄才大略、鴻鵠之誌的一番描述，劉基終於被感動。他說：“我過去曾經辭官在西湖閑住，見西北方向有異樣雲氣，我曾說那是天子之氣，十年之後應當在金陵。現在朱氏創業興旺，又禮賢下士，應天順人，恐怕將有大成。”就這樣，劉基經過朱元璋的三次邀請，終於應聘。
劉基針對朱元璋的情況，提出了他的所謂“時務十八策”，朱元璋聽了興奮不已，認為劉基未到軍中，就已把天下大勢看透，實在是不世之才，立即下令修建禮賢館，把他待為上賓，引為心腹知己。
當時，東有張士誠，西有陳友諒，兩支軍隊的勢力都比朱元璋強大，而且想合力消滅他。因此，朱元璋的軍隊雖生氣勃勃，但仍處在東西夾擊的危險境地中，怎樣對付張士誠和陳友諒，就成了朱元璋的當務之急。如果能采取正確的策略，朱元璋就可能繼續發展；如果策略不好，就會像包餃子一樣被張、陳兩支軍隊吃掉。
就這個問題，朱元璋虛心請教了劉基。
朱元璋說：“希望先生不要拋棄我！如果您有什麼指教，請直言不諱，我一定虛心接受。”
劉基說：“明公占據了金陵，甚得地勢之便，但東南有張士誠，西北有陳友諒，多次騷擾侵淩明公。如此看來，要想取得天下，當務之急，先除此二人！”
朱元璋正在考慮這一問題，十分犯難，不知如何是好，就皺著眉頭對劉基說：“這兩人勢力強大，怎樣才能剿滅呢？”
劉基說：“抵禦敵人，當權衡緩急，用兵當有先後次序，如今應先對付陳友諒，後收拾張士誠。”
朱元璋說：“張士誠弱小而陳友諒強大，諸將多認為應當先除弱者，翦除陳友諒的羽翼，而且先弱後強，是用兵的常法，先生何故舍弱而圖強呢？”
劉基說：“如今之勢，不可拘泥於兵法。張士誠隻是一自守漢罷了，他胸無大誌，隻求自安，不願多事，如果你集中力量攻擊陳友諒，他也不敢輕舉妄動，不會乘虛攻金陵。而陳友諒劫主稱帝，沒有一時一刻忘記金陵，且占據長江上遊，可以順流而下。他野心勃勃，企圖掃蕩群雄，因此他才是目前最主要的敵人。如果你集中兵力對付張士誠，陳友諒乘虛而入，明公還有退路嗎？如果先滅陳友諒，則張士誠的存亡全操於我手，還有何懼呢？先滅陳，後掃張，繼而西攻陝西，北上大都，天下豈不可定了嗎？”
這一番話，實不亞於諸葛亮的“隆中對”，把朱元璋說出了一身汗。此後，朱元璋就按照劉基定下的這一策略，平定了天下，建立了明朝。
在具體的戰役中，劉基也屢立大功。劉基到朱元璋軍中不到兩月，陳友諒就挾持徐壽輝率大兵來攻，並聯合張士誠東西夾擊。當時，敵兵浩大，朱元璋勢小，因此諸將主張不一，有主戰的，但更多的是主逃，甚至主降。劉基斬釘截鐵地說：“先斬言降者和言逃者，才能取勝。陳友諒挾徐壽輝而來，乃是向我示威，逃無處逃，降則死無葬身之地，如今之計，隻有決一死戰。陳友諒雖說勢大，但屬不義之兵，士氣不振，且又遠行深入，疲憊不堪。而我們則是守衛疆土，將士齊心合力，以逸待勞，再多設埋伏，一定會成功。況且陳友諒驕悍有餘，智計不足，正應了驕兵必敗、悍兵必敗的古訓。以此看來，戰之必勝。”
劉基的這番話，堅定了朱元璋和諸將士的必勝信念，也確實符合當時的形勢，道出了勝敗的根源。
陳友諒進軍初期，憑其勢打了一些勝仗，在占領太平以後，就使人椎殺了徐壽輝，自立為帝，國號為漢。後來深入朱元璋的防地，被劉基困住，弄得縛手縛腳，施展不開，屢吃敗仗，最後退至江州。江州臨水而建，城牆多建在水中，易守難攻，朱元璋攻了數日，城完如故，陳友諒以為江州固若金湯，便放心回去睡覺了。誰知劉基暗中測量了城牆高度，造了許多堅梯，載於船尾，趁黑暗緩緩移至水中的城牆邊，軍士順利登上城頭，一舉攻克。陳友諒還以為天降神兵，忙攜帶妻子乘船逃往南昌。在後來的鄱陽湖大戰中，劉基又多出奇計，幫助朱元璋打敗了陳友諒，並將其殺死於湖中，徹底消滅了陳友諒的大漢政權。