《青年》雜誌於1916年9月改名為《新青年》，原因是上海群益書社收到了上海青年會的一封信說，《青年》雜誌與他們的周報《上海青年》的名字有些雷同，應該及早更名，以避免冒名之嫌。而當時北洋政府的著作權法對假冒仿製等也有明文規定。於是，出版方為了避免不必要的麻煩，建議雜誌更名為《新青年》。
雜誌第一卷第一號上刊登了陳獨秀的《敬告青年》一文，它是《新青年》的發刊詞，同時也是《新青年》的第一篇綱領性文章，是陳獨秀發動新文化運動的宣言書。文中指出“人權說”、“生物進化論”、“社會主義”這三事是近代文明的特征，而要實現這三事，關鍵在於新一代青年的自身覺悟和觀念更新。他勉勵青年崇尚自由、進步、科學，要有世界眼光，要講求實行和進取。陳獨秀在文章開篇就提出了青年應具有的思想和品質，即“自主的而非奴隸的”、“進步的而非保守的”、“進取的而非隱退的”、“世界的而非鎖國的”、“實利的而非虛文的”、“科學的而非想象的”。貫穿這六條的一條紅線就是民主與科學，這是陳獨秀對青年寄托的希望，也是他理想中的新時代國民應具備的新文化精神的實質內容。他的倡導得到了廣大先進知識分子的擁護。
《新青年》是在近代中國人民學習西方基礎上誕生的，其對民主和科學的宣傳是對過去學習西方學說的繼承和發展，是對辛亥革命後思想文化領域裏的補課。陳獨秀和《新青年》把近代中國的思想發展及其鬥爭，推進到了一個嶄新的階段，一個堅決地、徹底地反對封建主義鬥爭的新階段。
由於內容和形式上新穎奪目，《新青年》的銷售量一路攀升。一開始每期隻需要印一千份，後來一再重印，最多一期能銷售一萬五六千份，這在當時是驚人的業績。那時候的報刊每篇文章都不分段落，也不使用標點符號，讀起來非常不易。《新青年》開中國編輯業務的風氣之先，決定使用分段編排和新式標點的方法，以克服舊式的編排帶來的不便。在編輯業務上的創新，方便了讀者，受到讀者的歡迎。此外，《新青年》原本還計劃像外文那樣改為橫排版，但這個想法遭到了群益書社的反對，隻因橫排版會使印刷費用增加。經費上的困難使《新青年》的這一方案未能實行。
1917年之前，《新青年》完全由陳獨秀自己主辦。1917年1月，蔡元培任北京大學校長，聘請陳獨秀為文科長。陳獨秀從上海來到了北京，也把《新青年》的編輯部移到了北京，編輯工作在其家中故宮東側北池子箭杆胡同9號進行。蔡元培堅持“思想自由，兼容並包”的方針，允許不同學派、不同主張同時並存，以活躍學術氣氛，促進學術思想的發展，他依此原則聘請了各種不同的專家學者來北大任教。在陳獨秀來京之前，錢玄同、沈尹默已在北大文科任教。1917年夏，胡適從美國留學歸來被蔡元培聘請到北大講授中國哲學史的課程。同年11月，李大釗來到北京大學，1918年1月任北京大學圖書部主任。魯迅當時雖沒有任教於北大，但與北大教授們關係密切。
1918年1月，《新青年》由陳獨秀個人主編改為同人刊物。李大釗、魯迅、胡適、錢玄同、劉半農等人都參加到編輯部中來並成為主要撰稿人。據沈尹默回憶:“《新青年》搬到北京後，成立了新的編輯委員會，編委7人:陳獨秀、周樹人、錢玄同、胡適、劉半農、沈尹默，並規定由7人編委輪流編輯，每人一期，周而複始。”1919年1月，《新青年》六卷一號曾將這種輪流編輯的辦法公之於眾，據六卷一號封裏《本誌第六卷分期編輯表》所載名單是:第一期，陳獨秀;第二期，錢玄同;第三期，高一涵;第四期，胡適;第五期，李大釗;第六期，沈尹默。彭明:《五四運動史》，人民出版社1998年版，第133頁。以《新青年》為中心，以北大教授為主力的新文化陣營就這樣形成了。
《新青年》集結的人物是多方麵的，既有具有初步共產主義思想的知識分子，也有小資產階級知識分子和資產階級知識分子。他們大多數都接受了西方民主主義的思想，不滿封建倫理對人性的束縛，提出反對舊道德;提倡新道德，反對舊文學;提倡新文學，主張從道德、文學上對社會進行改革。1917年2月，《新青年》提出了提倡白話文、反對文言文，提倡新文學、反對舊文學的主張，提出開展文學革命，以反擊中國腐朽的封建文學和僵化的文言文對人們思想的禁錮、對新文化運動發展的阻礙。陳獨秀在《新青年》第2卷第6號上發表了《文學革命論》一文，提出三大主張:“推倒阿諛奉承的貴族文學，建設平易的抒情的國民文學”;“推倒陳腐的鋪張的古典文學，建設新鮮的立誠的寫實文學”;“推倒迂晦的山林文學，建設明了的投訴的社會文學。”陳獨秀:《文學革命論》，《新青年》第2卷第6號。這些主張為中國新文學的誕生奠定了重要的理論基礎，同時也得到了錢玄同、劉半農、魯迅等人的支持和響應。