美帝國主義者錯誤地估計了形勢，把國的嚴正態度視為恫嚇，加快了向朝邊境進犯的軍事行動，企圖將戰火燒向國來。10月上半月，**央根據朝鮮勞動黨和朝鮮民主主義人民共和國政府的請求和祖國安全的需要，作出了抗美援朝、保家衛國的決策。周恩來堅決支持**出兵救援朝鮮的主張。10月5日，他在**央政治局會議討論派誌願軍入朝作戰問題時說，要“有充分準備，一出手就勝”，在這樣的戰略意圖下，檢查我們的準備工作。戰爭開始後，周恩來挑起了協助**主席組織領導這次戰爭的重任。從誌願軍的編組、裝備、兵員補充，到軍工生產、交通運輸、後勤保障以及作戰指揮，他都親自過問，運籌帷幄。為了保障作戰物資的源源供給，他親自過問搶修和保衛鐵路、公路、碼頭等交通樞紐，指示在運輸線上普遍建立“交通港”、“防空哨”，建立起打不爛，炸不斷的鋼鐵運輸線。作戰部隊反映大蓋帽不便於爬山、鑽林，周恩來立即指示改換解放帽。他了解到部隊在山地作戰，棉衣容易扯破，就指示把棉衣麵軋上絎線。當了解到誌願軍戰鬥緊張吃不上飯時，他立即責成政務院向一些省市布置，發動群眾炒麵供應前線。他還親自到北京的一些機關同大家一起動手炒麵。抗美援朝有一段時間，形勢相當緊張，美軍很可能從朝鮮半島部登陸，截斷國人民誌願軍的後路。周恩來既要及時掌握前線情況，又要組織國內各方麵支援和後勤供應運輸，不少時日，每天隻能睡三四個小時。他還為央軍委起草了《關於輪番作戰方針的指示》，指出“敵人不被大部消滅，是不會退出朝鮮的”，為了“堅持長期作戰，以達到大量消滅敵人，完全解決朝鮮問題之目的”，決定組織第一、第二、第三批誌願軍，輪番作戰，使我既有生力軍，又能得到切實整補，保持高度的機動性與持久性。
1950年10月到1951年6月，經過五次戰役，國人民誌願軍和朝鮮人民軍共殲滅敵軍23萬餘人，把敵人從鴨綠江邊趕回到三八線，井把戰線穩定在三八線附近。6月30日，美國方麵被迫同意進行停戰談判。7月10日，停戰談判在開城開始舉行。
這個談判，國方麵是由周恩來直接領導的。他派李克衣、喬冠華等去參加談判工作，一切問題都向他隨時彙報。從談判的議程、方針、策略，直到談判的地點和立區的範圍，周恩來都作了縝密的考慮。他起草了大量電報發往談判前方，指導方談判代表工作。僅1951年8月23日停戰談判斷到10月25日在板門店複會，這期間周恩來代**起草給方代表團的指示電就達50多件。從10月25日到1958年10月8日，談判的第二階段，周恩來起草的和經他修改的指導方代表團工作的電報就各有80多件。後來，停戰協定終於在1953年7月27日簽字。新國同朝鮮人民民主共和國一起，對擁有世界上最強的經濟實力和軍事實力的美帝國主義進行軍事較量，取得了勝利，打破了“山姆大叔”不可戰勝的神話，保衛了朝鮮和我國的安全。
在勝利地進行抗美援朝的同時，國內完成了土地改革、剿滅土匪、鎮壓**革命、“三反”“五反”、穩定物價、爭取財政經濟狀況根本好轉等重大任務。1951年1月16日，周恩來指出當年度財政總概算的實施方針，就是既要照顧到國防建設的緊急需要，又要保證物價繼續穩定，使前方的勝利和後方的穩定結合起來。後來，他把這一思想發展成為“既要保證抗美援朝戰爭的勝利，又要保證國內物價的穩定，同時還要照顧國家的重點建設”。把“戰爭勝利、物價穩定、進行建設”作為1952年的要求。**概括成為“邊打、邊穩、邊建”的方針後，周恩來指出：關鍵在“穩”。1950年市場物價穩定，為國家經濟的恢複和發展創造了必要的前提。1952年工農業總產值827.2億元，比1949年增長77.5%，比曆史最高水平的1936年增長20％，其工業總產值比1949年增長145％，農業總產值比1949年增長48．5％。工農業主要產品產量已超過曆史最高水平，鋼產量為134．9萬噸，糧食產量為3088億斤，棉花產量為2607萬擔。這一年，國家財政收人為183．7億元，支出為176億元。職工平均工資比之19４年增長60一120%，農民的收入也增長30%以上。
恢複國民經濟的任務勝利完成了。重要的工業企業銀行、鐵路等國民經濟的命脈掌握在國家手裏，起著主導的作用。人民生活得到初步改善。大陸上的**革命殘餘勢力基本上消滅了；平息了匪患，消滅武裝匪徒240多萬人，鞏固了人民民主專政。全國修複和新建鐵路通車線路2．4萬多公裏，公路12．7萬公裏。土地改革除新疆、西藏等部分少數民族地區和台灣外，在全國基本完成，徹底推翻了長期統治和壓迫國農民的封建土地所有製，鞏固了工農聯盟，為進一步建設創造了條件。