經過一段時間的思考後，張東蓀決定撰寫回憶錄《我與政治》。此前，他在作長詩《三歎事》時已經表示：“胡為今述之，自傳補斷片”，說明寫作該詩、回憶舊事，是為撰寫《我與政治》作基礎的。據當時常伴在張東蓀身邊的張飴慈介紹，張東蓀撰寫自傳，是在非常秘密的情況下進行的，因為他不想因為這部自傳再帶來不必要的麻煩。到“文革”爆發時，他已經寫出了《我與政治》的《序》和部分手稿。
1966年文化大革命開始後，張東蓀敏感地意識到不僅國家的災難到了，而且個人的厄運也降臨了。當他見到過去中共的一大批老幹部都被打倒後，便將自己晚年所寫的未完成的自傳《我與政治》、一部快完成的小說手稿及詩詞集《草間人語》都燒掉了。但他寫《自傳》的消息還是為人所知，並很快被抄了家。抄家者對張東蓀家進行了非常認真的搜查，並將張東蓀保存的手稿、字畫及晚年所寫的文字統統抄走。抄完家後，有一摞張東蓀所寫的詩詞因裹在幾張舊《人民日報》中，沒有被抄走，張東蓀的夫人吳紹鴻立即將它燒掉。
1968年1月，突然有一些人來到張家，將張東蓀和他的長子、著名生物學家、北京大學教授張宗炳一起帶走。此時，張東蓀已經是80多歲的老人了，為什麼還要逮捕他？可能與當時揭發批判中共北平地下黨負責人之一徐冰有關。這似乎可以從葉篤義的被捕與審訊內容中看出些端倪。
1968年1月初，中央統戰部有人到民盟找葉篤義調查材料，除了調查張東蓀與蔣介石、司徒雷登會談的情況外，還反複詢問了張東蓀在北平與軍調部中共方麵的人接頭的情況，並問有沒有關於徐冰的事情。4月上旬，同一批人逼葉篤義寫下“張東蓀是一個美國特務，我在解放前曾長期為他服務，因此我通張東蓀也是一種特務關係”。接著連續五次審問葉篤義，告訴說：“張東蓀已經逮捕入獄，對你進行了揭發。從你同張東蓀的關係來看，他對你的揭發當被認為是有分量的。”4月26日，葉篤義正式被捕，押到秦城監獄。經過反複的審訊，8月24日，葉篤義被迫招認：“承認了我同徐冰之間的特務關係是張東蓀介紹的；我把徐冰提供的情報轉報給司徒雷登和張東蓀；我們之間形成了一條特務線。”最後寫為“張東蓀把我的政治身分告訴了徐冰，接頭後我和徐冰發生了特務關係。”
張東蓀被捕後的情況現在還無從知曉，但從葉篤義在獄中的審問情況看，張東蓀的被捕顯然主要是由於徐冰案件的牽連，是有人想讓張東蓀和葉篤義等人揭發徐冰做“特務”的黑材料。
張東蓀父子被捕後不久，他的次子、著名物理學家、中科院學部委員張宗燧，他的三子張宗穎夫婦都先後自殺身亡。張東蓀一家遭受了一場罕見的浩劫與災難。在很長時間內，張東蓀的家人不知他們父子的下落。但張東蓀的夫人吳紹鴻女士始終沒有放棄尋找他們的努力。直到1972年12月，她終於打聽到張東蓀父子被關在秦城監獄。當吳紹鴻與張宗炳夫人劉拙如女士一起去探望時，隻見到了張宗炳，而沒有見到張東蓀。此時，張宗炳因無法忍受孤獨的監獄生活，精神已經失常，患有嚴重的精神病，根本不認識自己的母親和妻子。她們兩人傷心而回。後來，張東蓀的家人了解到張東蓀父子被捕後，並沒有關在一起，張東蓀一直關在北京複興醫院，一麵審問，一麵治病，生活上也沒有受太多的苦。1973年3月，吳氏終於在複興醫院見麵。張東蓀神態自若、情緒平靜，見到吳紹鴻後，內疚地說：“你受苦了。”考慮到張東蓀此時的身體狀況已經很差，看守人員經過批準，同意他的家人經常來醫院看望他，並輪流負責他的生活起居。一年前，美國總統尼克鬆訪華，中美發表上海《聯合公報》，對峙了20多年的中美關係終於得到緩和。當家人告訴他這一消息時，張東蓀竟激動不已，喃喃自語：“中美不能對抗，還是我對。”似乎仍然堅持自己不同意“一邊倒”的立場。
1973年6月2日晚11時，張東蓀因病不治，逝世於北京第六醫院，終年88歲。
一位在20世紀中國社會發展曆程中頗有影響的人物，終於走完了他漫長而複雜的一生。