陸德明是蘇州人，生年大約在陳朝初年。他師從著名學者周弘正，學習經史。三國兩晉南北朝時期，儒家一統天下的學術格局被打破，玄學盛行一時，道教和佛教發展迅速，一些儒家學者也雜采道家、佛家的觀點，著書立說。魏晉玄學是儒家唯心學說的一個變種，又融合了老莊哲學，二者互為表裏，出現了許多儒學新解。南北朝時期，佛學也借玄學盛行之勢，廣為傳播，各地、各統治集團都有高僧，除了周武帝反對佛道以外，其他統治者都禮重佛教，南朝梁武帝蕭衍尤其虔誠，以護法人自居，親自登壇講佛經和《周易》、老莊學說。道教也借鑒佛教的一些教理和戒規及組織形成，廣為傳播。許多帝王名士，都持孔、老、釋殊途同歸之說。三教融合的趨勢中又有互相排斥，互相競爭的因素，形態比較複雜。宋文帝立儒、玄、史、文四學，主儒學的雷次宗、主玄學的何尚之同時又是佛教徒；另一方麵，一些學者卻抨擊佛、道，要求限製。
在這樣豐富而紛亂的背景下，陸德明所學的大概是以儒為主，兼通釋、道。他善談玄理，這在當時很吃香，是個奢侈的愛好，或者也可以當作很好的職業，陪達官貴人們不著天不著地地扯一通，絕對餓不著。不過，陸德明沒陸德明長於辯論有把它當職業。陳宣帝太建年間，太子陳叔寶召集四方名儒，齊集承光殿，進行學術交流活動。陸德明當時才二十歲，也欣然參與。國子祭酒徐克，仗著自己職位高、口才利，在台上大講特講，口若懸河，講得別人都不敢插話，把討論會開成了一言堂。陸德明初生牛犢不畏虎，和他展開辯論，一場舌戰下來，獲得了全場稱讚。於是，陸德明成了始興王陳叔陵的國左常侍，之後又升遷為國子助教。
多虧他離開陳叔陵，要不然在太建十四年那場政變中很難幸免。這一年正月，陳宣帝病重，召太子陳叔寶，始興王陳叔陵、長沙王陳叔堅入內侍候。陳叔陵有殺兄奪位的打算，對典藥吏說：“切藥刀甚鈍，可礪之！”宣帝死後，太子陳叔寶俯伏哀哭，陳叔陵卻讓手下人取劍。手下人不知道他要幹什麼，就取來朝服上佩帶的木劍給他，陳叔陵大怒。陳叔堅覺得事情不對，就跟在後麵看他要幹什麼。隻見陳叔陵走到陳叔寶身後，抽取藥刀照陳叔寶的脖子猛砍，將他打昏在地。太子的母親柳皇後來救，也被他斫翻。太子的乳母從後麵抓住陳叔陵的肘部，太子乘機站起，掙脫。陳叔堅用手卡住陳叔陵的脖子，奪了藥刀，把陳叔陵擠到柱子前，用他自己的袖子綁了。陳叔陵勁兒大，掙斷袖子，突圍出去，召集部屬，又把犯人放出來當戰士，又召諸將，隻招到一個王伯固。就這樣湊合起一千人馬，發動政變。
柳皇後派人召大將蕭摩訶，陳叔陵也派人去見蕭摩訶，勸他支持政變，並許諾事成封為高官，蕭摩訶老謀深算，提出要陳叔陵派心腹將領來才肯從命。陳叔陵果然派了兩名親信，蕭摩訶將他們斬首示眾。
陳叔陵知道大事不妙，把自己的七個寵妾沉入井中，領兵出逃。部下棄甲逃命，陳叔陵被殺，王伯固死於亂軍之中。陳叔陵的兒子們都被迫自殺，左右謀士也都被殺。
陳叔寶即位後七年，陳為隋所滅，陸德明回了老家。隋煬帝即位後，喜歡南朝浮誇粉飾的文風，廣召南朝文人，陸德明也被任命為秘書學士。
隋煬帝曾廣召四方通曉經學的人士，派陸德明、魯達和孔褒卻和他們辯論。當時來的人很多，但沒有人能超過陸德明。因此，隋煬帝又任命陸德明為國子助教。
在隋末農民起義和軍閥混戰的十年間，陸德明是困在東都洛陽苦度這段時光的。在隋末，洛陽是政治鬥爭和軍事鬥爭最激烈的地區之一，大業九年，楊玄感在黎陽起兵反隋，李密為楊玄感出了上、中、下三策。上策是直驅入薊，截斷隋煬帝遠征高麗大軍的歸路，與高麗夾擊隋煬帝，使之糧盡路絕，不戰而降；中策是直取長安，據險守關中，再進一步爭天下；下策是就近襲取東都洛陽。楊玄感認為李密說的下策倒是上計，於是集中兵力攻打洛陽。留守洛陽的越王楊侗，隋將唐固守城池，留守長安的代王楊侑又派衛文升馳援，隋煬帝也派將領屈突通等討伐楊玄感。楊玄感在各路軍馬的攻擊下被迫放棄圍攻洛陽的計劃，西進潼關，又遭追擊，全軍覆沒，楊玄感軍事政變宣告失敗。
東都洛陽沒過兩三年安寧的日子，農民起義的烈火又燒到城下。翟讓領導的瓦崗軍在戰鬥中不斷壯大，大業十二年，李密也投入瓦崗軍中，並勸說許多小股起義軍歸入瓦崗軍。翟讓、李密率領瓦崗軍攻占洛陽周圍的幾個大糧倉，聲威大振。隋將張須陀在鎮壓盧明月等人領導的起義軍時出盡了風頭，在瓦崗軍麵前卻敗了個一塌糊塗。大業十三年，李密遣將攻入洛陽外郭，燒掠而去，東都居民都遷入城中，把官府、宮殿和寺廟都住滿了。