1937年10月，南京、上海相繼失守，救國會負責人沈鈞儒、鄒韜奮、沙千裏先後撤退到武漢。他們不定期聚會，研討抗日形勢，同時創辦報紙刊物，宣傳抗日救國，接待從北平、天津、上海、南京等地流亡到武漢的愛國青年，把他們介紹到八路軍辦事處，轉赴延安參加革命或安排在武漢參加抗日救國工作。
1938年初，在周恩來的關懷下，沈鈞儒、沙千裏等聯絡武漢當地的愛國青年和從上海撤退來的原來“螞蟻社”的骨幹成立了武漢蟻社。蟻社吸取了很多愛國青年，規模不斷擴大，最多時達到500多人。蟻社社員積極參加郭沫若任廳長的政治部第三廳組織的各種活動，很快就成為當時武漢頗有名氣和影響力的群眾團體之一。沙千裏還與何懼在武漢成立一個基金委員會，通過委員會籌款創辦《大眾報》。
武漢失守後，國民黨抗日逐漸消極，反共日趨積極。1938年8月20日，國民黨漢口衛戍司令部以莫須有的罪名解散“蟻社”、“中華民族解放先鋒隊”和“中國青年救國團”。沙千裏親自起草抗議書，要求政府立即恢複蟻社組織。但最終整整工作十年的蟻社被迫解散。蟻社的社友有的奔赴延安，有的奔赴新四軍，有的參加宣傳隊、演出隊，繼續參加抗擊國民黨反動派和日本帝國主義的鬥爭。蟻社十年，雖然沒有直接接受中共的領導，但是蟻社中有許多地下共產黨員，深受黨的影響，培養了大批團結進步青年，為革命輸送了大批人才。沙千裏等創立的蟻社功不可沒，永載史冊。
在武漢期間，沙千裏還積極發揮自己的特長，在宣傳抗日救國方麵寫了許多文章，呼籲發動民眾抗日。沙千裏指出，民眾運動應該是抗日的主力，民眾是抗日的源泉，然而國民黨根本不相信民眾，自抗戰以來，不但沒有發動民眾抗日，還不斷鎮壓民眾抗日的自發行為，壓製民眾。他斷言：沒有民眾的支持，抗戰是不可能取得勝利的。這些觀點，在當時引起了很大的反響，鼓勵了民眾參與抗日的決心和勇氣。
由於沙千裏工作出色，由共產黨員楊修範和袁清偉介紹入黨，經湖北省委書記何偉、王翰和中共長江局董必武相繼批準成為中國共產黨正式黨員，但是為了便於在民主黨派中開展工作，他的黨員身份一直沒有公開，直到1980年才正式公開。在他的入黨過程中，沙千裏曾這樣回憶到：
他於1934年或1935年參加中共的外圍組織——“蘇聯之友”後，就經常過小組生活，當時即有參加共產黨組織的動機。以後救亡運動中，和黨員接觸頻繁，愈加密切，對黨有了進一步認識，並且下了參加組織的決心。出獄之後，到了武漢，同在武漢的中國共產黨代表團、八路軍和周恩來保持著密切的接觸和聯係，許多工作鬥爭都是在周恩來的直接領導下進行的，愈益感到中國共產黨是真正為民族獨立，人民解放而積極奮鬥的。
武漢失守後，沙千裏與救國會的部分骨幹從武漢直接撤退到重慶。在重慶，沙千裏與沈鈞儒、鄒韜奮關係密切。1939年1月召開的國民黨五屆五中全會，根據蔣介石的《喚醒黨魂，發揚黨德與鞏固黨基》的報告和《整頓黨務之要點》講話，通過了《限製異黨活動辦法》等一係列反共文件，並對共產黨、民眾團體、愛國民主人士的言論行動實行嚴格控製，剝奪了人民群眾抗戰以來爭得的某些民主權利。國民黨假裝實行民主，組織國民參政會，邀請各界代表參政，享受聽取報告權、詢問權和提案權。沈鈞儒、鄒韜奮、陶行知等救國會的骨幹被聘為國民參政員。沙千裏積極協助沈鈞儒從事國民參政會工作。在9月9日舉行的國民黨參政會第四次大會上，順利通過了各抗日黨派的參政員提出的“請政府明令定期召集國民大會實行憲政”的提案。之後，在重慶、桂林等地便開展了憲政運動。國民黨為了對抗憲政運動，極力宣傳所謂“五五憲法草案”，沙千裏與沈鈞儒、張友漁、韓幽桐、張申府、錢俊瑞等7人，對國民黨製定的《中華民國憲法草案》（即“五五憲草”），進行了認真的研究討論，合寫了《我們對於“五五憲草”的意見》等係列文章，對“草案”進行了批判。沙千裏還單獨撰寫論文，如《中國憲政運動的回顧與展望》、《對於“憲法草案”的意見》等。沙千裏在《對於“憲法草案”的意見》一文中指出，國民黨所謂憲法草案是限製人民自由，侵害人民權利，為總統濫施權力創造條件，要警惕袁世凱獨裁重演。
除了政治方麵工作外，沙千裏還積極涉足經濟方麵的事務。1938年剛到重慶不久，就擔任重慶“中國工業合作協會”的推進組長，並主持過“工合”辦的《工業合作月刊》。“中國工業合作協會”是國際友人路易?艾黎和斯諾創辦，得到了周恩來、宋慶齡、蔣介石、孔祥熙的支持和讚同。“中國工業合作協會”成立時，主張用生產合作的方式來組織3萬個工業合作社，以發展中國工業，建立經濟的國防線，抵禦日本帝國主義的經濟侵略。自創立開始，“中國工業合作協會”規模不斷擴大，到了1940年10月，“中國工業合作協會”已經建立了2300多個小工廠，遍布16省。從內地到敵人的後方，到處都有“中國工業合作協會”的小工廠。抗戰開始後，這些工廠遭到巨大破壞，損失慘重，後來在國民黨反動派的壓製下，“中國工業合作協會”逐步衰落。
1941年3月，在重慶的一些抗日黨派的負責人梁漱溟、張君勱、左舜生、黃炎培等，為了調解國共衝突，爭取實現民主政治和時局的好轉，秘密成立了“中國民主政團同盟”。沈鈞儒也是這個同盟的發起人之一，但由於民主政團同盟發起人對於救國會參加同盟的意見不一致，所以直到1942年，沈鈞儒、沙千裏和救國會才加入同盟。從此，民主政團同盟形成了三黨三派，擴大了隊伍，增強了力量。1944年9月，民主政團同盟在重慶召開全國代表大會，改名為“中國民主同盟”，救國會的許多成員參加了民主同盟。10月，中國民主同盟發表了《對抗戰最後階段的政治主張》，要求立即結束國民黨一黨專政，建立各黨各派聯合政權，實行民主政治。這表明民盟的政治主張接近中國共產黨的立場。對民盟的這一進步，沙千裏起了一定的作用。他曾經明確地說：“我們堅持在同盟內部貫徹中國共產黨的主張，促進同盟向中國共產黨靠攏。”
1942年4月，沙千裏和沈鈞儒、崔國翰、林亨元成立了平正法律事務所，進行律師業務。他們積極主動地為進步文化事業機關、團體的合法權益開展工作。除了受聘《新華日報》的法律顧問外，他們還受聘擔當魯迅紀念委員會和生活書店等13家書店、出版社的法律顧問。他們積極辦理周恩來、董必武和八路軍辦事處交辦的案件，同國民黨頑固派作合理合法的鬥爭。