握有兩萬多精兵的朱元璋，在定遠這個小縣城中有了更大的謀劃。定遠是他攻下的第一座城池，而這座城畢竟太小，容納如此多的人馬顯得擁擠不堪。
下一個目標是哪裏？李善長和馮氏兄弟一致認為應該向南攻打滁州，一則滁州的守軍薄弱；二則滁州的地理位置非常重要，是向南發展的關鍵；三則滁州城中存有整個安徽地區的賦稅，糧草物資豐厚。
朱元璋聽到這三條理由，每條都是巨大的誘惑，即下令以兩萬精兵強攻滁州。派花雲為前鋒，徐達、湯和、周德興、邵榮、顧時等人為中軍，讓費聚、秦把頭、繆大亨在後方接應，而李善長、馮氏兄弟跟隨朱元璋左右，出謀劃策。
那些將帥和士兵，平時嚴加訓練，如今有了上陣的機會，個個精神抖擻，鬥誌昂揚。在花雲的衝鋒下，各部士兵以銳不可當之勢衝入官兵陣中，左衝右殺，擊潰官兵。不到半個時辰，滁州就被攻下，城中的三千多官兵無路可逃，全都歸降。
朱元璋留下徐達、周德勝帶領一批人馬駐守定遠，自己和李善長、馮氏兄弟、湯和等人以重兵進駐滁州。
朱元璋在滁州獲得官糧數千石，金銀財寶價值黃金數萬兩。但是朱元璋並未把這些據為己有，也未悉數散盡，而是分出一半官糧散給百姓，適當賞賜有功兵士，其餘所有財物悉數獻給郭子興。同時，朱元璋準備把滁州當做自己的根據地，從這裏開始從長計議，謀劃獨立門戶。
正在朱元璋謀劃下一步棋的時候，郭子興在濠州城待不下去了，前來接管滁州，把帥府都遷來了。朱元璋心中雖然思慮很多，但是礙於情麵，也隻好交出軍權，依然尊奉郭子興為帥。朱元璋看到的是更長遠的利益，而非眼下的名分之爭。
郭子興到滁州不久，元朝丞相脫脫統兵大敗張士誠於高郵，分出兵馬包圍了六合。六合在滁州東麵，相距不遠，六合守將派人到滁州求救。
郭子興在滁州城內還耍著大帥的威風，救與不救得他說了算。朱元璋想出兵，但是得說服郭子興才行。
郭子興道：“六合是張士誠的勢力範圍，這張士誠不過是新近起家，何必救他？”
朱元璋說：“現在情勢危急，六合離滁州不過百裏，乃滁州的屏障。六合若被攻破，滁州也即在元軍的威逼中，兩城是唇亡齒寒的關係啊。”
郭子興還是不願意出兵，這就是他的性格。若在濠州城中能夠有些膽略，多些義氣，少些自傲，也不至於被排擠出城。朱元璋費盡力氣，拉來李善長、馮國用兄弟，才說服郭子興勉強同意出兵。馮氏兄弟是朱元璋最早收羅到的人才，勇謀皆有，而李善長的長處就是口才很棒，善於溝通說服。
問題又來了，郭子興不情願地說：“六合形勢如此急迫，此去也是凶多吉少，傷亡是一定的，如今派誰出兵呢？”
朱元璋即刻答道：“元璋願親往領兵。”
於是，朱元璋帶領一萬精兵，以及二十位驍勇善戰的親信，火速趕往六合。
出發前，李善長獻策說，以攻為守是上策，可先進入瓦梁壘地區與元軍直接對抗。瓦梁壘形似山城，三麵環山，山上皆是亂石雜樹，易設伏兵突襲。如能得手，再去六合以重兵反擊元軍；如果失利，就在城外的清水澗那裏設伏，襲擊元軍。
依照計策，朱元璋在瓦梁壘那裏和耿再成突襲元軍以求開路，元軍失利，朱元璋遂率兵向六合前進。
得知張士誠的人馬在城內被圍困得動彈不得，朱元璋先將兵馬駐紮在城外五裏處，派人向城內的將領通報率兵前來接應，以安慰城中士兵不要投降。
得到城內回複，朱元璋立即率兵前往，兵分三路：一路士兵從六合南城門圍攻元兵；一路士兵從東城門進入城中，以反擊元軍；另有一路留守在城外以做後盾。
朱元璋和花雲、湯和等人進入城中，才覺得形勢的嚴峻。元軍以排山倒海之勢攻城，六合城的堡壘、防護、城牆迅速被摧毀，城內的守兵以死抵抗，馬不停蹄地修城築壘，還未修好又被打平，元軍潮水般湧至，難以抵抗。眼看要抵擋不住，朱元璋隻好先讓城內的主將集合起城中的老弱婦孺，派人掩護撤出滁州。