四月，項羽以最高統帥的身份，尊懷王為義帝，立諸將為王、侯，遣諸侯各自就國。劉邦沒有辦法，也隻好前往南鄭。項羽當時隻給了他3萬士兵，然而，由於劉邦的深得人心，此地的很多農民都自願的跟隨他遷移到南鄭去，聚集起來也有十幾萬人。
高祖雖然來到南鄭，但他並不甘於受封為漢王。隻是考慮到自己勢單力孤，當時才沒有立即起來反對項羽，而到了南鄭，情況發生了變化：一方麵，高祖所率士卒水土不服，謳歌思念東歸，他必須立即決斷；另一方麵，項羽分封不均，齊國田榮起兵反叛，也為高祖提供了東進的機會。高祖決定出關與項羽決一雌雄。恰好丞相蕭何又向他推薦將才韓信，認為“必欲爭天下，非信無可與計事者”，高祖便任命韓信為大將。韓信向高祖建議：“我們的軍吏和士卒都是山東（指函穀關以東）人，他們日夜企望東歸，借助這股士氣，可以建立大功。我們應立即決策，率軍東進。”高祖非常高興，就讓他全權部署作戰計劃。漢王元年（前206）五月，高祖以蕭何為丞相，留守巴蜀，安撫後方，自己則和韓信率領大軍暗度陳倉（今陝西寶雞東），很快占領了整個關中，楚漢戰爭正式爆發。
漢王二年（前205）十一月，正當項羽與齊、趙激戰時，高祖率兵出關向中原進軍。漢軍聲勢浩大，河南王申陽主動投降，高祖置其地為河南郡。鄭昌頑抗，被韓信擊破，也被迫投降。高祖回到關中，遷都櫟陽（今陝西櫟陽）。為瓦解敵方和鞏固後方，他下令若敵方將領率萬人以一郡降封為萬戶，開放秦朝原奉的苑囿園池，令民耕種，此策一出，大獲民眾歡心。
項羽知道高祖出關東進後，並沒有立即回師迎戰。他準備把齊國徹底擊破後，再全力對付高祖。但是聽說高祖已經占領彭城，便率領精兵3萬，急返彭城。當時高祖還在彭城置酒和各路諸侯慶功，楚軍在早晨向漢軍發動進攻。一日之中，大破漢軍。漢軍沿穀、泗二水退逃，被殺死十幾萬人。又在靈壁（今安徽宿縣西北）濉水上被項羽追上，又有十幾萬漢軍被殺死，“濉水為之不流”。高祖僅與數十騎逃脫，路上恰遇女兒和兒子，而父親和妻子卻被楚軍俘虜。
高祖退到滎陽，收集逃散士卒。這時，蕭何從關中派來增援部隊，連56歲以上的老人和不滿20歲的青年都情願被征入伍。同時韓信也收兵前來會合，漢軍複振。
漢王三年（前204）四月，項羽包圍了滎陽。高祖無奈，向項羽請和，以滎陽以西為漢。項羽準備答應，但範增認為：“現在要徹底消滅漢已很容易，如果放過這個機會，以後肯定要後悔。”於是，項羽不再同意講和，猛攻滎陽。高祖就使用陳平之計離間項羽和範增。項羽派使者來勸降，高祖讓人捧著豐盛的食物去招待。看見使者，假裝驚愕說：“我以為是亞父（指範增）的使者，原來卻是項王的使者。”然後把好菜好飯拿走，換上很差的飯菜。使者很生氣，回去報告項羽。項羽從此懷疑範增與漢私通，範增提的一些主張不再被采納。範增為此大怒，對項羽說：“天下事大局已基本定了，大王你好自為之吧。你讓我還是做一個普通百姓安度天年吧。”項羽同意了。這樣，範增就離開了項羽，還沒有走到彭城，背上生瘡氣憤而死。
五月，楚軍對滎陽的攻勢更加猛烈。在這種情況下，將軍紀信建議高祖：讓自己代替高祖假裝投降，以使高祖借機逃離。於是紀信坐著高祖的車子，從東門出降，吸引楚軍四麵包圍，高祖帶著幾十個騎兵從西門突圍而走。項羽沒有捉住高祖，氣得把紀信燒死了。
不久，項羽又向高祖單獨挑戰。高祖卻笑著拒絕說：“我和你隻鬥智，不鬥力。”然後指責項羽有十大罪狀說：“你負約王我於蜀漢，是一罪；殺卿子冠軍（宋義）以自尊，是二罪；救趙後本當還報，卻率兵入關，是三罪；燒秦宮室，私收其財，是四罪；殺秦降王子嬰，是五罪；坑秦降卒20萬，是六罪；分封不均，是七罪；趕義帝出彭城，自己為郡，是八罪；暗殺義帝，是九罪；為人臣而殺主，為政不平，是十罪。我率領義兵和諸侯一齊來誅滅殘賊，又何苦與你單獨挑戰呢？”項羽聽後大怒，彎弓射中了高祖的胸部。
到十二月，雙方在垓下會戰，漢軍30萬人團團圍住了項羽。
項羽當時已兵少糧盡。一天夜裏，他突然聽到漢軍四麵皆歌楚聲，以為漢軍已全部占領楚地。心中悲傷，便起來在帳中飲酒。他讓美人虞姬陪飲，命人牽來心愛的坐騎“騅”，然後悲歌慷慨地唱著：“力拔山兮氣蓋世，時不利兮騅不逝。騅不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何！”虞姬則和唱說：“漢兵已略地，四方楚歌聲。大王意氣盡，賤妾何聊生。”二人唱了幾遍，虞姬就飲淚自刎。項羽淚流數行，跨上駿馬，率騎兵800人，連夜突圍而出。
天亮以後，漢軍才發覺項羽已經突圍。高祖令騎將灌嬰率騎兵5000追擊。項羽渡過淮河，隻剩下100多人隨從。到陰陵（今安徽定遠西北），由於迷路，又陷入大澤。項羽引兵向東，至東城（今安徽定遠東南）被灌嬰追上。這時項羽身邊隻有28騎，奮力與漢軍三次激戰，殺死漢軍幾百人，最後拔劍自刎。楚漢戰爭終於以高祖的勝利而告終。