他先向葡萄牙國王提出建議，卻遭到拒絕。因為葡萄牙人是遠洋航行的開拓者，掌握著當時最先進的航海知識，他們正確地估計出哥倫布的錯誤，相信繞過非洲才是通向東方的航路，而不是橫越大西洋。還可能因對哥倫布要價太高。
兩年後，哥倫布向西班牙王室提出申請。不過，他還要為此奔走六年，才能盼到他想要的結果。1492年1月，盡管為哥倫布的要價感到震驚，西班牙國王和王後還是批準了他的計劃——哥倫布要求任命他為海軍上將和總督，並得到地理發現總收入的10％。
1492年8月3日太陽升起之前，哥倫布率領3艘帆船離開港口，駛向煙波浩淼的大西洋。船隊遠離大陸之後，船員表現了他們的懷疑和抱怨。哥倫布作為領導者的偉大天賦得以表現，他以自己的信心、激情和意誌平息了騷動。
時間過去了一個星期又一個星期，人們的情緒開始低落。到9月25曰．，哥倫布本人也有些懷疑了。大家變得越來越焦躁，哥倫布就發布～些假信息來消除擔憂。lo月7日，看到了飛鳥，也撿到了漂浮的蘆葦，但沒有發現地平線。哥倫布也焦慮起來，lO月9日，他當眾發誓，要是3天內還看不到大陸，就返航。
也真是運氣。就在最後一天夜裏，其實是lo月12日淩晨2點，了望：嗒的水手歡呼起來，他第一個看到了文明世界所未知的大陸，即今日巴哈馬群島中的一個小島。整個航程是36天，那是一個開啟人類命運的時刻。
哥倫布在那些可愛的島嶼之間遊蕩了兩周，欣賞自己的傑作，並盤算著如何尋找今天的日本島，期盼“上帝讓他得知黃金產於何處”。與此同時，他的助手卻發現了帶給人間滾滾財源的煙草。可憐的哥倫布，當他登上古巴島時，他認為他已經到達日本。
1493年1月16日開始返航。期間遭到風暴的猛烈襲擊，他擔心自己的偉大發現不被人知曉，就把航行經過記下來，裝進一隻木桶，扔到海裏。3月15日，他們返回西班牙，受到國王陛下的隆重接待。當時的專欄作家熱情地讚揚道：“……最偉大的事件就是發現印度。”哥倫布獲得了預期的權力、榮譽和財富，同時也招致敵意和嫉妒。
之後他又去了三次他所發現的“亞洲”。1493年的航行，他到達牙買加島和古巴島西南，並確信自己已經到了中國邊境，那麼印度也就不遠了。1498年的航行，本來可能到達亞馬孫河，卻擦肩而過，把榮譽留給了別人。更加糟糕的是，由於他拙劣的管理能力，國王任命了新的總督來代替他。哥倫布不服，結果竟然是戴著鐐銬返回了西班牙。與此同時，跟隨而來的侵權者蜂擁而至，竊取他的勞動成果。哥倫布抱怨道：“啊!先前你們都取笑我，現在呢，連裁縫都搞起發現來了!”1502年的最後～次航行，他到達了今天洪都拉斯與危地馬拉的交界處，認為那裏就是柬埔寨，而堅持著要去恒河、印度——因為1498年，由葡萄牙王室投資的達·伽馬船隊，經非洲南端的好望角，成功到達了印度。
一直到死，哥倫布都堅信自己到達的是“亞洲”。生命的最後幾年，還寫了很多關於西印度和金礦的回憶錄。他始終沒有找到黃金和亞洲，在淒涼、苦澀和無人問津中悄然死去。
摘取了他榮譽的人卻在冉冉升起。那位名叫阿美利哥·韋斯普奇的人，是在為哥倫布的第二次和第三次航海準備船隻時，認識了哥倫布本人。哥倫布在第二次航行時得罪了代主教大人豐塞卡，豐塞卡對他的成就萬分眼紅。聽說哥倫布在帕裏亞發現了珍珠(第3次航海)，豐塞卡就在1499年5月，“準允”幾個年輕人去那裏搞“發現”，阿美利哥·韋斯普奇正在其中。
他與哥倫布的最大不同也許在於，哥倫布一直堅持著自己的神聖使命——尋找黃金和亞洲，到死也沒有放棄。這執著成就了他，又約束了他，使他對黃金之外的事物冷眼旁觀，錯過了很多成果。 新大陸的奇花異草，還有水果、生物等，都是歐洲人見所未見、聞所未聞，居民的膚色、生活習性、黃金飾品等，也跟《馬可·波羅遊記》所記載的大不相同。黃金沒有找到，桂皮、胡椒、麝香等香料也不見蹤影。這些本是很重要的信號，但哥倫布對此沒有做任何他想，隻一相情願地追尋著自己的理想。