575年，北齊政權腐敗，周武帝決定借此機會消滅北齊，統一北方。為此，他在戰略上北連突厥，南和陳朝，以便形成夾擊北齊的態勢。第一次伐齊，北周舉兵18萬，沿黃河兩岸，數道並進，目的在於攻取北齊洛陽。進入齊境後，明令禁止砍伐樹木，對踐踏莊稼者都給予斬首。而北齊的軍隊卻把打仗當成兒戲一般。由於紀律嚴明，指揮得當，士卒奮勇，北周大軍所向披靡，勢不可當，不到20日，就攻下了北齊30餘座城池。周武帝親率大軍6萬，以大將楊素為先鋒，在攻取了河陰（今河南孟津縣東）後，兵鋒直指洛陽。不久，北齊右丞相高阿那肱率大軍援救洛陽，又值周武帝染病，北周軍隊不得不放棄所占城池，退回國內。第二年，北周再次出兵伐齊，而此次進軍的目標是晉州。晉州為北齊重鎮，是北齊皇族勢力興起之地。周武帝認為，攻擊晉州，齊軍必來救援，那時集大軍在野外消滅救援之敵，再乘勝向東一舉拿下北齊京城鄴城。按此戰略布置，周武帝親率大軍，渡過黃河，先後攻占了晉州、並州（今山西太原），北齊的山西屬地丟失殆盡。在周武帝率軍進攻晉州時，受到率兵3萬鎮守金塘城的北齊洛州刺史獨孤永業所阻。他多次要求出兵同北周軍隊作戰，但是遭到朝廷的拒絕，心中充滿怨憤和不平。韓擒虎能言善辯，膽氣過人，乘機勸降獨孤永業。獨孤永業反複權衡後，率部投降了北周。北齊因此丟失了金塘城，京都鄴城南麵屏障也因而丟失。
平定南陳威懾突厥
北周滅亡北齊統一了北方。後來北周外戚楊堅代周建隋，改元開皇，韓擒虎又成為楊堅手下重臣。開皇八年（588）十月，經長期準備，隋文帝楊堅出動大軍50餘萬，以楊廣為統帥，兵分八路，從長江上遊、中遊和下遊同時出動，準備南下一舉滅陳，統一全國。長江下遊是主攻方向，有三路大軍：楊廣出六合，賀若弼出廣陵，韓擒虎出廬江，大軍鋒芒都指向了陳朝都城建康。
開皇九年（589）正月初一半夜，韓擒虎親率500精兵從長江北岸的橫江渡口出發，利用夜色作為掩護，乘輕舟向南岸的采石駛去。采石，是控製長江的戰略要點，早在三國時期，周瑜就在此駐紮過。陳軍對此地也進行了重點設防，駐有5000人馬。但是，防守采石的陳軍將士，誰也沒有想到隋軍會在過年的時候發動攻擊。他們照舊按著陳後主歡度春節的聖旨，開懷暢飲年夜美酒，包括巡江哨兵在內都喝得大醉而睡。由於對敵情判斷準確，時機選擇恰當，韓擒虎的偷襲船隊，毫無阻礙地駛達南岸。當韓擒虎率領500精兵進入陳軍的采石陣地時，陳朝的守軍將士仍一點察覺都沒有。韓擒虎以迅雷不及掩耳的方式，收繳武器、控製要點，除守將徐子建脫逃外，大部分陳軍士卒還沒有清醒過來就成了俘虜。戰鬥結束，隋軍不損一兵一將，勝利占領了江防重地采石。韓擒虎就這樣輕而易舉地率兵突破了長江天險。
攻占采石後，韓擒虎隨即命令主力部隊渡過長江。接著，又率領大軍向建康進軍。由於韓擒虎對俘獲的陳軍將士全都優待釋放，有效地瓦解了陳軍鬥誌，沿江陳軍大都望風而降。正月初七，韓擒虎占領姑蘇（今安徽當塗），前鋒抵達新林，距建康僅30餘裏，與楊廣所派遣的杜彥興一軍勝利會師。與此同時，賀若弼一軍也從京口渡過長江，溯江而上，將軍隊駐紮在鍾山（今南京紫金山）南邊。陳朝的都城建康，已經處於隋軍的合圍之中。
但建康城依山傍水，地勢險要，陳朝在建康城內外尚有10萬餘人馬，如果陳軍憑險堅守，再調各地陳軍援救，勝負也未必能預料。可是，昏憒愚蠢的陳後主，既不采納大將任忠閉城固守的建議，也不同意大將蕭摩訶出兵襲擊隋軍後路的主張，而是以久圍不戰令人心煩為由，兒戲似地命令陳軍統統出城迎戰。各路陳軍既無背城一戰的決心，又無統一指揮的將領，也無如何作戰的計劃，迫於聖旨難違，隻好領兵出城。這樣一來，建康城內就完全空虛了。韓擒虎迅速抓住了陳軍的這一致命弱點，果斷地決定，乘城內空虛之機，以精兵突入建康，殺進皇宮，捉拿陳後主，促使城外陳軍不戰自潰。
韓擒虎兵不血刃，迅速進入陳朝的皇宮。在一口枯井中將陳後主和妃子俘獲。數萬陳軍聞知天子已被韓擒虎俘虜，軍心頓時瓦解，紛紛放下武器向隋軍投降。隋軍占領了建康，陳朝宣告滅亡，南北歸於一統。
平定南陳後，賀若弼妒忌韓擒虎活捉陳叔寶的功勞，韓擒虎也不謙讓，兩人因爭功還動起了兵刃；回到長安後，在楊堅麵前兩人又進行了一番爭吵。楊堅隻好采取和稀泥的辦法，說他倆的功勞一般大，拜二將為上勳，晉升韓擒虎為上柱國，賜物8000段。因有人彈劾韓擒虎放縱士卒，淫汙陳宮，所以隋文帝楊堅沒有加封他的爵位。其實，在攻取建康的戰役中，韓擒虎能抓住建康空虛之機，果斷地派輕兵攻入敵軍心髒，一舉擒敵之首，製止了隋軍的軍事抵抗，因此，隋滅陳的戰爭隻用了不到4個月的時間。這與韓擒虎的出色指揮是分不開的。由此他的功勞也似乎應該高些。但是，韓擒虎在活捉陳叔寶之後縱兵淫掠是應當受到譴責的。