泰始六年（270）六月，晉武帝派杜預協助安古將軍石鑒去隴西抗擊鮮卑族樹機能的進攻。軍隊開進到塞外，石鑒在沒有察明敵軍虛實的情況下，想貿然發起進攻。杜預看到敵人兵強馬壯，準備十分充分，而自己來時僅帶了步兵300人、騎兵100人，即使加上西域的兵馬，也絲毫不占優勢；而且晉軍是遠離後方作戰，糧食匱乏，補給困難，又是孤軍深入，人馬疲乏，如果開戰很難取勝。杜預於是建議暫緩進攻，抓緊時間增加兵力，籌措運糧，等等到春天糧草齊備，兵力充實之後再展開戰鬥，並提出了五條不可以出擊、四條不必出擊的理由。但石鑒對杜預不聽自己命令的行為十分惱怒，不僅沒有采納，而且還上奏皇帝，說杜預來到邊境以後擅自修飾城門和自己的官邸，克扣地方官員征集上來的軍用物資，造成軍需匱乏，且消極作戰，貽誤戰機。接著石鑒派人用囚車將杜預押往廷尉處受審。由於杜預與司馬炎是親戚關係，並且平時業績突出，僅被削去了爵位。但不久，石鑒出擊失敗，證實了杜預主張的正確，杜預的罪名也就不成立了。後來匈奴劉猛起兵反對西晉，皇帝下詔命杜預以散侯身份在宮中製定計劃。不久官拜為度支尚書，提出了50多條對內有利於國家、對外有利於安定邊境的建議，都被采納。石鑒從前線回來，論功行賞不符合實際情況，杜預給予揭發，兩人的矛盾激化，互相指責爭吵，結果同時被免去了官職，杜預僅留了侯爵的職位。幾年後，他又重新就任度支尚書。
都督荊州伐吳建功
鹹寧四年（287），西晉主張伐吳並一直積極備戰的大將羊祜病亡，臨死極力推薦杜預代替他的位置。於是，杜預被任命為鎮南大將軍，都督荊州諸軍事。
杜預出鎮荊州以後，便繼承了羊祜的遺誌，積極籌措伐吳，使物資和兵力都比較充裕。而此時的東吳政治腐敗，國力日衰，將士離心，民怨沸騰，邊防鬆弛。當時，吳主孫皓在戰略上重下遊、輕上遊，加上東吳兵力有限，吳國在西起建平、東至夏口（今湖北武漢市）的沿江重鎮，都沒有形成統一嚴格的防禦態勢。鹹寧四年（287）十一月，杜預派出精銳之師襲擊瀕臨長江、出入三峽的戰略要地西陵。東吳在西陵的守將張政疏於戒備，布防混亂，在杜預的突然攻擊下西陵失守，損失慘重，許多士兵被晉軍俘獲。張政懾於孫皓的暴虐，隱瞞失敗真情，不敢上報。杜預得悉這一消息後，以送還吳軍俘虜為名，寫了一封揭露吳軍慘敗實情的書信送給孫皓。孫皓接到杜預的書信，果然大怒，立即調回張政問罪。同時，改派駐武昌的監軍劉憲，率領張政所屬部隊接替西陵防務。吳國在麵臨晉朝大軍來攻之際，更換第一線統帥，削弱了防衛力量，使軍隊動蕩不安，形勢十分有利於晉軍。
杜預做好準備工作後，就向朝廷請示何日伐吳。武帝說第二年才能大舉伐吳。杜預上表陳說利害，認為當下正是伐吳的大好時機。過了十幾天，杜預又上表文，杜預表章送到朝廷時，武帝正與張華下棋。張華也是一向主張伐吳，借此機會對武帝進行一番吹捧和遊說，使武帝同意了這一計劃。
鹹寧五年（279）十一月，晉武帝發兵20萬，以賈充為大都督，分水陸六路伐吳。杜預率其中一路，自襄陽南下江陵。
太康元年（280），在晉軍的猛烈進攻下，江城被攻破。長江上遊一經平定，沅江、湘江以南，直到交州、廣州，吳國的州郡紛紛歸降。接著，杜預在武昌會集各路晉軍，商議如何進攻吳國都城建康。有人提出，東吳已建國百年，根基深厚，不易拔除；如今臨近暑季，雨水正多，疾病將起，應該等到來冬，再發起大規模進攻。杜預則認為緩兵勢必功虧一簣，指出攻打東吳已經形成破竹之勢，應該乘勝進擊，不能給敵人以喘息之機。於是，在他的運籌指揮下，各路大軍直指秣陵，所過城邑望風而降。使得主張來冬再進軍的人佩服不已。掃平吳國，凱旋回師。杜預因功晉爵為當陽縣侯，封邑增加到9600戶，他的兒子杜耽也被封為亭侯。