力主抗曹火燒赤壁
曹操基本統一北方後，想進而統一全國，建安十三年（208），曹操揮師南下。恰在此時，荊州劉表病死，他的兒子劉琮不戰而降。
曹操順利占領荊州，收降劉琮的8萬人馬，擁有大軍數十萬，實力陡增。而依附於劉表的劉備，在樊城得到消息率兵向江陵（今湖北江陵）退兵時，在當陽的長阪為曹軍追擊，遭大敗。曹操占據江陵，準備順流而下，進兵江東。當時，曹操還寫信威脅孫權說：“今治水軍80萬，方與將軍會與東吳。”
同年九月，孫權親臨荊州前線，魯肅力主聯合劉備抗曹，孫權采納了他的主張，魯肅隨至長阪向劉備表明孫權欲結盟之意，劉備本來也有此意，於是派諸葛亮前去商量聯合抗曹事宜。十月，魯肅及諸葛亮返抵柴桑，曹操的威脅信恰好送到，整個東吳頓時十分驚恐。孫權召集群臣商議對策。沒想到，以張昭為首的大部分人都認為應該“迎曹”。隻有魯肅等少數人力主“抗曹”，然而不足以扭轉局勢。魯肅建議孫權把周瑜從外地召回，共商大計。
周瑜接到孫權的調令，立即趕回柴桑，他完全支持魯肅的意見，堅決反對張昭的主張。他在向孫權分析兩方形勢的大會上說：“曹操雖托名漢相，其實不過是漢朝的奸賊。將軍您神威雄才，兼仗父兄的遺業，稱雄江東，地方數千裏，兵力精強，資財充足，將士們願意為國效力，橫刀躍馬馳騁天下，替漢室去鏟除奸賊；況且曹操這次是自來送死，豈有去迎降之理？並進一步分析曹操違背天時、地利、用兵之患和實際兵力，他說：“曹操雖統一了北方，但仍有馬超、韓遂割據關西，對他的後方構成威脅；如今舍長就短，放棄騎兵，進行我軍善長的水上作戰，乃用兵之大忌；現在正值初冬，馬乏飼料，北方士卒，南下長江河網地區，戰地生疏，水土不服，必然多生疾病。曹軍隻有十五六萬人，且連續征戰，早已兵疲師老，加上荊州的降兵七八萬人，最多不過20多萬軍隊，其中新降之兵，必定不服，上下難以一心，不足懼。請將軍撥我精兵5萬，保證擊敗曹操。”周瑜一番犀利的分析不僅解除了孫權的顧慮，而且更加堅定了抗擊曹操的信心和勇氣。他拔刀斫案，力阻諸位大臣迎降的主張，統一內部歧見，同心協力，一致迎戰。於是孫權調撥精兵3萬，任命周瑜、程普為左右都督，魯肅為讚軍校尉，率軍與劉備會師，共同抗禦曹操。
周瑜與劉備到樊口（今湖北鄂城西北）會合後繼續前進，至赤壁（今湖北嘉魚東北）與曹軍的先頭部隊相遇。這時，周瑜的推測已成事實，曹軍因為多數是北方人，到南方不服水土，許多官兵患病，加之劉琮的水軍久未作戰，平時又缺乏訓練，基本沒有什麼戰鬥力，所以剛一交戰，便敗退江北，與孫、劉聯軍隔江對峙。
曹操初戰失利後，一方麵派蔡瑁、張允加緊訓練水軍，一方麵為了解決北軍不習水戰的缺點，就用大鐵環把戰船連接起來，首尾相接，行於船上如履平地。周瑜的部將黃蓋看到這一情況，便向周瑜獻計說：“現在敵眾我寡，難於與敵軍相持很久。曹軍戰船首尾相連，可以用火攻打敗他。”周瑜采納了黃蓋的建議，叫黃蓋寫信給曹操說要投降，並約定投降時間。然而又命令水軍挑選幾十艘戰船裝滿柴草，並且把膏油灌注其中，再用紅色的布幕遮掩嚴實，插上旌旗，每艘跟戰船一樣。大船後麵又拴上了一些小快艇，以備點火之後撤退之用。曹操信以為真。建安十三年（208）十一月十三日傍晚，到了約定的投降時間，正好刮起了東南風，周瑜便命令船隊立即出發。當周瑜的偽裝戰船依次向江北進發時，江北的曹兵在船上都伸著脖子觀望，指點著說：“這是黃蓋率軍來投降的。”眼看東吳船隊接近曹軍戰船時，東吳的蒙衝鬥艦一同點起大火來，一時風助火勢，火借風威，大火撲向曹軍戰船。曹軍戰船首尾相連，分散不開，行動不便，頓時都著火燃燒起來。烈火迅速蔓延到岸上的營寨，烈炎衝天，席卷北岸，曹軍人馬被燒死和淹死的不計其數，殘兵敗將退敗至南郡（治今湖北荊州）。後在張遼、許褚等將的接應下，到達江陵。這時的部隊已傷亡散失大半。曹操不願在荊州久留，遂讓大將曹仁守江陵城，自率餘部回鄴城去了。周瑜在赤壁之戰中，親臨前線指揮，他針對敵眾我寡的嚴峻形勢采取先機製敵、速戰速決的方針，以吳軍之長擊曹軍之短，采用火攻戰術，終於取得了以少勝多，以弱勝強的勝利。