白起命令秦軍全力攻擊鄢城，楚軍死命防守，頑強抵抗。秦軍久攻不克，白起於是改變了作戰方法，他認真地考察了鄢城的地理位置，命令秦軍在鄢城以西百裏之外築起堤壩，然後攔截西山長穀水，等水越積越多，深得成了一片汪洋時，白起下令決堤。千仞洪水，奔流而下，直淹鄢城，洪水從城西灌入，從城東潰出，城中百姓無法逃脫，被淹死者數十萬人，屍體漂浮，城東皆臭。鄢城淪陷。白起乘勝追擊，攻取安陸（今湖北安陸），直逼楚國都城郢。秦昭王二十九年（前278），秦軍攻破楚都郢。楚軍節節敗退，秦軍不斷進擊，火燒西陵，東進竟陵（今湖北潛江西北），南進至洞庭湖一帶。迫使楚王逃離郢，向東遷都於陳（今河南淮陽）。秦國由於白起攻取楚都，而在江南設置南郡，其勢力發展到南方。白起因為這些大戰的勝利，立了大功，而被封為武安君。
此後的20年間，秦昭王橫掃六國，白起亦為其南征北戰，因其攻無不克，戰無不勝，而一再晉升。
功在長平威震六國
秦昭王四十一年（前266），嬴稷改用範雎為相，開始正式推行“遠交近攻”的戰略方針，決定首先以韓作為主要打擊對象。秦昭王四十二年（前265），秦軍攻占了韓少曲、高平（河南濟原一帶）。次年，白起又奪占了陘城（山西曲沃北）等汾水沿岸5城，斬獲韓兵5萬。秦昭王四十四年（前263），再占南陽，次年占野王（河南沁陽）。至此，太行山以南的整個南陽地區，全部為秦軍占領，完全切斷了韓北部上黨地區和韓都的聯係。韓國上黨太守馮亭於是投靠了趙國。秦昭王四十六年（前261），嬴稷調遣了一支軍隊去攻打韓緱氏（河南偃師東南），以威脅滎陽，牽製韓軍；又命左庶長王齕率主力攻上黨，上黨守軍退至長平（山西高平北）。秦昭五四十七年（前260），嬴稷任命白起為大將軍，指揮秦軍進攻長平。
趙國派廉頗為主將率兵抗秦。秦軍多次打敗趙軍，但趙國卻不斷加強防禦，固守營壘，即便秦軍多次挑戰趙軍仍堅持不應戰。秦國一看速勝不行，於是使用反間計，使趙軍更換了主將，任趙國已故大將趙奢之子趙括為新的統帥。
趙括一到行，就改變了原廉頗采用的防禦堅守戰略，並且廢除一切防禦工事，準備出擊秦軍。趙軍出擊，秦軍敗退。趙括不知白起用兵之計，反以為自己進攻得手因而窮追不舍，一直追到秦軍固守的防守區域。秦軍靠堅固堡壘，嚴密防守，趙軍無法攻入，此時趙國40萬大軍已進入白起設計的包圍圈內。於是白起急令25000秦國騎兵斷絕趙軍後路，以秦軍主力與趙軍對陣，發起猛攻，同時以秦軍5000精銳騎兵殺入趙軍中，將趙軍攔腰截斷，趙軍分割為二，首尾不能相救，而糧道已被斷絕。趙括雖指揮多次衝殺，企圖突破包圍，但卻被秦軍擊敗，秦軍還不斷地出輕兵打擊。趙括屢戰不利，隻好築壁堅守，等待援兵來救。
到了是年九月，趙軍已斷絕糧草46天，軍隊內部人心渙散，毫無戰鬥力。甚至已經到了互相殘殺，彼此相食的地步。趙括把軍隊分為4隊，不斷攻擊秦軍壁壘，一心想突出重圍，然而均遭失敗。趙括無奈，隻好自己親率精銳部隊搏殺突圍。結果，突圍不成反被秦軍亂箭射殺。趙軍群龍無首，全線潰敗，40萬大軍全部向白起投降。
當天夜裏，秦軍接到白起的緊急命令，將投降的40萬趙軍將士，全部坑殺掉。隻讓240名小兵生還趙國，讓他們回去報告戰爭的結局和秦軍的英勇無敵。秦軍前後斬首、坑殺趙軍45萬人。趙國上下，無不大震。
以病拒命受讒遭死
長平之戰使白起的名聲與威望更高，這讓秦相範雎覺得非常不安，他擔心總有一天白起會威脅到他的權勢地位，所以在白起繼續組織進攻，準備一舉消滅趙國時，他卻以秦軍在外日久，應進行休整為理由，奏請嬴稷下令撤軍，要求韓、趙割地談和。