中宗元皇帝永昌元年（公元322年）
戊辰，敦舉兵於武昌，上疏罪狀劉隗，稱：“隗佞邪讒賊，威福自由，妄興事役，勞擾士民，賦役煩重，怨聲盈路。臣備位宰輔，不可坐視成敗，輒進軍致討。隗首朝懸，諸軍夕退。昔太甲顛覆厥度，幸納伊尹之忠，殷道複昌。願陛下深垂三思，則四海乂（yì）安，社稷永固矣。”沈充亦起兵於吳興以應敦，敦以充為大都督，督護東吳諸軍事。敦至蕪湖，又上表罪狀刁協。帝大怒，乙亥，詔曰：“王敦憑恃寵靈，敢肆狂逆，方朕太甲，欲見幽囚。是可忍也，孰不可忍！今親帥六軍以誅大逆，有殺敦者，封五千戶侯。”敦兄光錄勳含乘輕舟逃歸於敦。
史書稱，王敦舉兵前，最忌憚兩個人，一個是我們熟悉的祖逖，另一個叫周訪，說隻要他們倆活著一個，王敦都不敢有小動作。其實王敦忌憚的不止他們倆，繼周訪任梁州刺史的甘卓，被排擠到廣州的陶侃，還有被司馬睿特意安排到湘州（今長沙）的宗室司馬承，周邊有兵的州郡，都有可能奉命勤王，如果能協調行動，絕對夠王敦喝一壺。
但是，甘卓首鼠兩端，司馬承雖然慷慨，但湘州疲弊，司馬承經營的時間又短，也沒有多大實力，司馬睿在方鎮中能靠上的，隻有從合肥調回來的戴淵（任司州刺史駐合肥）和劉隗（時任青州刺史駐淮陰），在朝中可以依賴的是尚書令刁協和尚書左仆射周。
王敦舉兵，居然派人邀請甘卓、司馬承一起行動：“同去同去！”這是一石二鳥之計：如果能裹挾上他們最好；如果不能，主動通知他們我王敦進軍建康，以“清君側”之名掃除反抗者，也頗有震撼效果，免得兩個人從側後麵進攻或騷擾。
王敦舉兵犯上，最關鍵的是師出無名，沒有清晰的戰略目標。站在王敦同誌的立場，從王敦同誌的利益出發，我們替他想到的隻能是：
一、打到建康去，建立新中國，推翻司馬氏，自己做皇帝。
二、清除和壓製皇帝身邊的所有力量，像董卓、曹操或司馬氏一樣，控製朝廷，待以時機。
三、反彈皇帝的排擠行為，但繼續以司馬氏為核心，確保“王與馬共天下”的格局不受挑戰，確保王氏家族的既得利益不受侵犯。
王敦在後來臨死前的政治遺囑裏，他是這麼給世子王應（王敦哥哥王含的兒子）、親信錢鳳、沈充等交代的：
“非常之事，豈常人所能！且應年少，安可當大事。我死之後，莫若解眾放兵，歸身朝廷，保全門戶，此計之上也。退還武昌，收兵自守，貢獻不廢，亦中計也。及吾尚存，悉眾而下，萬一僥幸，計之下也。”
其實，王敦潛意識裏的真正目標，隻是“保全門戶”，這一點是他快要死了才琢磨過來的，這是人之將死，其誌也明，人總到死的時候才明白什麼是符合自己最大利益的上策；割據武昌，且“貢獻不廢”，這是和司馬家撕破臉以後，既要武裝獨立保護自己，又想承認皇上的領導，妄想妥協共存，這種情形即使存在也難持久；“萬一僥幸”在王敦看來是“計之下也”，改朝換代從一開始就沒有放在戰略首位。
事情調過來看，我們替王敦同誌搞清楚了，他是想達到上述第三的目標，但是他的行動，不論當時還是現在，隻能解讀為以目標一或二的叛逆造反行為。
太子中庶子溫嶠問周：“王大將軍此舉疑似是要清除劉、刁等，不會還有別的什麼活思想吧？”
周回答：“我們老板不是什麼堯、舜之類的聖君，怎麼能沒有過失？但是作為職業經理人怎麼能夠稀釋老板的股份，要把老板趕出公司？這樣的行為，不是造反是什麼？唉，王處仲同誌心裏沒有領導，他的野心鬼知道有多大！”
司馬睿既稱“中興”，又喜歡《韓非》，肯定不能長期容忍“王與馬共天下”的格局，這種狀態不是皇帝專製的正常狀態，司馬睿想有所作為，進行一些調整和改變，這是他本身利益決定的，也是秦始皇創立的帝國體製的內在要求，要堅持一帝獨裁的基本原則，司馬睿就必須這麼做。
王敦要麼做打工仔或小股東，要麼造反做新公司的創始人。皇帝和大臣，即使是再牛的士族，也不可能做到半斤八兩相互製約肝膽相照長期共存，就是現在的民主國家，兩個政黨也隻是輪著上莊，不能混在一起共同掌權，我們可以想象美國的共和民主兩黨選出那麼七八個常委長期領導美國嗎？
王敦帶著兵“保全門戶”，想拿著刀做穩奴才，這在中國是一個深刻的曆史悖論，這是一個不可能完成的任務，要想做穩奴才就隻能屈膝搖尾。
呂思勉評價王敦是個“妄人”，妄人就是膽子特大但腦瓜子進水，野心特大但蒙了層地溝油，不管天高地厚，不計投入產出，為爭一口閑氣，置家國親友不顧，以釀滔天之禍。