9月22日，鹹豐率群臣與後宮，自圓明園起駕，逃往熱河承德，留恭親王奕辦理一切。9月30日鹹豐抵達承德。9月下旬，英法聯軍侵抵北京城外，留守之恭親王奕逃到長辛店藏匿。聯軍於10月上旬自東直門外繞至安定門外，僧格林沁不戰而敗，聯軍進至海澱並火燒圓明園。
與此同時（9月下旬），洪秀全命忠王李秀成舉兵掃北。此時，有德安、隨州、義寧、武寧、大冶、興國、蘄水、蘄州、武昌、江夏、金牛、寶安、蒲圻、嘉魚、通山、通城等義軍四十股呈稟李秀成，表示投效太平軍，人數約數十萬。李秀成立即上奏天王，待接收該數十萬人後，再行掃北。天王不準，且嚴加斥責。李秀成則抗旨出師江西招收義眾，暫不北伐。此時，英王陳玉成由常州至蘇州，與李秀成會商執行西征軍略。議決陳玉成由江北西攻，李秀成自江南西進，兩軍會師武漢，完成西征救皖大計。全軍共發五路：（一）南路：李秀成自天京出發，經皖南入江西，攻湖北。（二）北路：陳玉成自皖北入鄂。（三）楊輔清（輔王）、黃文金（定南主將），沿江南岸進入江西北部。（四）侍王李世賢經徽州入贛東。（五）右軍主將劉官方、賴文鴻等力攻皖南祁門曾國藩大營。
25日，浙江太平軍攻克臨安、餘杭；四川義軍攻陷邛蒲、新津。
31日，清廷以崇實代四川總督。
9月：
2日，清廷以常清為伊犁將軍。
30日，鹹豐到達避暑山莊。此後朝政由肅順、端華輔佐孝貞皇後、懿貴妃那拉氏辦理。而那拉氏則初露鋒芒，批寫之事多由其執筆。
李世忠以擒獲清廷降太平軍將領薛成良擢授江南提督。
10月：
1日，鹹豐下詔追述張國梁之“功勳”，追贈太子太保，入祀昭忠祠，並分建專祠。所有子孫若幹人，送部錄用。
2日，鹹豐采納官文建議，命都興阿帶兵入衛承德，繼命王明、成凱、文煜、英桂督兵入衛承德。
6日，英、法侵華軍火燒圓明園並大肆奪掠，殘殺老幼，奸淫婦女，震驚中外。鹹豐聽到消息病情立即加重，致休克數次。孝貞皇後即傳諭恭親王從速議和。後恭親王將和約奏到承德。鹹豐與肅順、端華、皇後、貴妃共同商討，那拉貴妃力主批準和約。鹹豐遂批準《北京條約》。
13日，恭親王奕奏請將巴夏禮放還與英軍。同日，北京守城清軍大臣慶惠等開安定門迎接聯軍。北京淪陷。
15日，鹹豐命勝保為欽差大臣，總統援軍，支援江、浙戰事；命恭親王奕照會英人；不要修天津城北炮台，速行議和簽約。
16日，英國提出九條，法國提十條。但要清廷有人出麵簽字。奕拒不出麵，以後由俄國人擔保，奕才於10月下旬出麵簽字蓋章，答應下來。此即中英、中法《北京條約》。
17日，英、法公使入京。
24日，清政府與英國簽訂中英《北京條約》，並交換批準書。次日，簽訂中法《北京條約》，亦交換批準書，宣示中外。繼之簽訂中俄《北京條約》（烏蘇裏江以東地區劃歸俄國）。
中英與中法條約主要內容如下：（一）原天津條約有效。（二）於津約外，英國又增九條，法國增加十條；是謂中英、中法北京條約，又謂續增條約。（三）增開天津為商埠。（四）允該兩國派公使駐北京。（五）賠英國銀共一千二百萬兩，法國六百萬兩。（六）待賠款交清英法軍完全退出中國。（七）割讓九龍屬香港。（八）法國傳教士可在各省租、買田地，建造自便。鹹豐在熱河承德立刻批準此約，並諭曰：“所有和約內所定條款，均著逐款允準，行諸久遠。從此永息幹戈，共敦和好，彼此相安，各無猜疑”。自此以後，英、法等國，便轉而協助清政府消滅太平軍。
23日，鹹豐命左宗棠督辦浙江軍務。
28日，許俄國人駐烏蘇裏、綏芬河地區，停各省援兵。
11月：
5日，直隸、山東、河南民變與撚軍紛起，鹹豐命僧格林沁前往鎮壓。
9日，英法聯軍撤出北京，滿載搶劫之贓物三百輛大車而走。
12日，恭親王奕奏：洋人已退至天津，籲請鹹豐回京。
13日，鹹豐下詔：天氣漸冷，暫緩回鑾。以田興恕為貴州提督，給予陣亡提督周天受、周天培世職，建祠予諡。
14日，以劉源灝為雲貴總督，鄧文恒為貴州巡撫。
16日，命文廉、恒祺辦理通商事宜，吳廷棟督辦防務；以文安為湖南提督；以馮子材督辦鎮江軍務。
17日，恭親王奕奏：與俄國交換條約，請加蓋禦寶。鹹豐批準。
23日，俄羅斯運槍炮至。
本月，太平天國下詔：減輕蘇、福省田賦。
12月：
2日，清廷以嚴樹森為河南巡撫；派毛旭熙督辦河南軍務，鎮壓撚軍。
3日，命都興阿督辦江北軍務，以李若珠副之；命總兵田在田接辦徐、宿軍務，並由淮徐道吳棠幫同辦理。
13日，派大順廣道聯英專辦河防。
15日，翁同書奏陳：“謹天戒，固邦本，收人才，練京營，爭形勝。”（謹遵天命；鞏固國本；收攬人才；訓練京師駐軍；爭取國之優勢。）鹹豐答：“收人才一條，利少弊多。”
25日，因杭州解嚴，清廷優賞瑞昌、王有齡等。瑞昌奏，官吏陳某力保浙省，請加優獎。鹹豐下旨：不分畛域，皆爾大吏，優獎本為份內之事；甄敘督、撫，出自朝旨，非汝等所可擅請。（不分彼此親疏，爾等皆為國之大吏，優獎之事，為朝廷份內事；考核升降督、撫，出自朝廷旨意，非爾等所可擅自奏請也。）
30日，命成琦、景惕二員，查勘俄羅斯東界。
本年，東北義縣王達領導農民起義反清，昌圖、朝陽地區礦工和農民亦因不堪壓迫剝削與奴役，紛起響應，後在與清軍作戰中，王達殉難。義軍由李維藩領導，繼續對清軍作戰，1866年失敗。
本年，山東魯西地區發生抗糧鬥爭。次年，堂邑人宋景詩領導黑旗軍起義，屢次擊敗清軍勝保部，戰至1868年失敗，宋不知所終。
自1859年至本年，西方傳教士等所辦報刊增加至七十六種，廣學會先後出版西方書籍二千餘種。其中最重要者有李提摩太所譯《泰西新史覽要》，敘述十九世紀基督教文化史和歐美各國資本主義發展曆史。艾約瑟所著《萬國公法》，介紹西方曆史、教育、政治、外交及軍事等。廣學會之機關刊物《萬國公報》係統介紹西方曆史、地理、經濟、自然科學等。