石達開抵浙閩，清廷震動，急調曾國藩入浙，對石作戰。及石達開入閩，清廷複命曾氏入閩。此時石有兵十餘萬眾。
到了1859年春，翼王轉戰湘南，將湘軍甩於贛省，號稱大軍二十萬人。湘軍各部自贛回湘，又急募兵勇，成四萬之軍。清廷複自鄂省派水陸大軍入湘。翼軍優勢頓失。此時，翼軍內部又複分化，何名標率二萬餘人而走。翼王欲攻衡州未遂，各部作戰不利遂又改道湘西，欲經鄂西入蜀。旋因受阻，於秋季由湘南轉入廣西（但陳開義軍不願接受其指揮獨立行事），攻克慶遠府，以此為翼王府。
1860年春，石達開三十歲。於慶遠北山白龍洞題詩鳴誌，其部屬亦同時題詩奉和，均刻於洞中。石達開詩句為：
挺身登峻嶺。舉目照遙空。
毀佛崇天地，移民複古風。
臨軍稱將勇，玩洞羨詩雄。
劍氣衝星鬥，文光射日虹。
其元宰、各部尚書，均有和詩，亦為精品。
石達開於慶遠駐八個月，因供給不足，又轉移四川。此後軍心不振，發生普遍分化，多自謀出路。1861年，翼王移駐賓州（賓陽），李錦貴迎其入上林縣城，石封其為“純忠大柱國體天侯”，倚為幹城。旋又戰敗，回抵貴縣故鄉，入城立翼王府。此時清軍大軍壓境，形勢危殆。1861年10月，石達開複由桂入湘。1862年1月，翼王軍大破鄂軍於來鳳，斬殺總兵以下將領多員。後由鄂西進入四川，遭駱秉章等三路大軍圍堵，複轉入貴州。再後又被迫入滇北。冬季，再軍分三路入川，占領敘州橫江鎮地區。
當時，川督駱秉章率大軍密集橫江兩岸，雲南巡撫張亮基守敘州，雲南提督胡中和湘、川軍諸部，將翼王軍圍困於橫江地區，雙方激戰。至1863年初，翼軍因叛徒內應而大敗。數月後，石達開率三萬人自滇北米糧壩渡金沙江而西，進入西康寧遠府（西昌）準備搶渡大渡河。駱秉章早已督軍扼守大渡河各渡口，及各要隘，阻止翼軍渡河而北，各部防務，極為嚴密。翼軍進而不能，退已無路。加之軍糧全無，以草根樹皮充饑，連軍馬亦已食之，處於絕境。石達開無奈致信土司王應元，請其讓出一條生路，王應元拒絕。石遂欲投河自盡，但念及尚有七千人馬，便願以自身獻死換取七千人生命，遂於1863年6月投書清營，其書雲：
……宥我將士，請免誅戮……則達一人可以自刎。三軍飭以全安。達舍生果得出全吾軍，捐軀稍可仰對我主，雖斧鉞之交加，死為不辱，任身首之分裂，義亦無傷。
數日後，翼王即攜幼子定中偕宰輔曾仁和、大中丞黃再忠、恩丞相韋普成至清營獻死。總兵楊應剛即遣散翼軍四千餘人。精壯官兵二千人集中大樹堡，奉督師藩司劉蓉密令盡數燒死和殺死。清廷殘忍殺俘，如同禽獸。
石達開等五人被解送省城成都。1863月8月，駱秉章奉鹹豐諭令，將石達開等四人，淩遲處死。石臨刑之際神色怡然。其幼子定中，傳說未死，後改姓名為時化雨。
駱秉章（？—1866），進士出身，曆任巡撫、總督。1850年任湖南巡撫。次年調任湖北巡撫。旅又回任湖南，與曾國藩等，共同效命清廷，全力鎮壓太平軍。1860年任四川總督，率軍入川，鎮壓李永和、藍大順義軍。
17日，德勒克多爾濟奏：俄國公使，由天津來京師，鹹豐命譚廷襄羈縻之，使其不得進京。
26日，曾國藩奏請結束丁憂。鹹豐仍令迅赴江西領兵。
7月：
1日，雲南武定州回眾起事，清軍前往鎮壓。
11日，俄國兵至海蘭泡，建營安炮，要求通商。鹹豐命奕山拒絕之。
12日，鹹豐諭令（在關內與太平軍、撚軍作戰之）吉林、黑龍江兩省兵，酌量撤回本省抵禦俄軍。