陳開是廣東三水人，為三合會首領，平時箍桶為業。勇力過人，屢挫豪徒，被稱為“大王開”。讀書不多，但常發奇論，謂桶為江山，江山今已腐爛，非箍之使其完好不可。其友靜一和尚勸其相機而動，可做第二個南越王。陳開聞說而動，值太平天國據南京，則聯絡會眾，發動起義。起義後，自稱元帥，建“大寧”國（入桂後，又為“大成”），稱“平鎮王”。部屬有封滿、尚得能、霍輝、朱發等人，分別稱軍師和大將。馮鬆為其智囊。其起義口號為反清掃胡。省北之何子海、朱子儀、陳顯良、李文茂等部，亦率眾數萬人響應之，先後攻占順德、香山、東莞、清遠、英德各縣，公舉陳開為盟主。20日，陳開率十萬大軍分三路圍攻廣州。兩廣總督葉名琛親自登城指揮守城之戰。英、美、法各國，則偷運武器與糧米接濟清軍，並助清廷運兵進入廣州增防。義軍陳顯良則照會此三國公使，指責其幹涉行為，但英、法、美各國公使不予理會。由於外國之助，清軍獲勝，義軍複退回佛山鎮，堅持數月。1855年初，陳開率部退出佛山，轉入廣西省境。
葉名琛於此次鎮壓天地會起義過程中，直接下令屠殺之人民有十萬之眾，間接屠殺者有四十萬人，他並以此炫耀於人，但仍以未盡除根首為憾。中國第一位留美學生容閎於其《西學東漸記》中，對此次震驚中外之大屠殺有專門記述。謂所殺者，大多與起義軍並無關係，“徒以一般虎狼胥役，敲詐不遂，任意誣陷，置之死地雲”。容閎認為“似此不分良莠之屠戮，不獨今世紀中無事可與比擬，即古尼羅（羅馬皇帝尼祿）之殘暴，及法國革命時代之慘劇，殺人亦無是之多。罪魁禍首，惟兩廣總督葉名琛一人”。
7日，鹹豐命各直省為團練“殺賊”者建立總坊。陣亡者入祀忠義祠，婦女陣亡者入祀節孝祠。
15日，英國公使包令、美國公使麥連自上海抵大沽，要求清廷修約：中國全國開放，鴉片為合法貿易，廢除內地稅，外國公使駐北京，準美國人在中國沿海捕魚、開礦、設官棧和倉庫，貨不出售，三年內不納稅。清廷拒絕其要求。
8月：
5日，清廷頒布詔書：湖北巡撫青唐棄城逃走，遠赴長沙，命將其正法。
16日，以湖南湘勇水師攻克嶽州，清廷給予前侍郎曾國藩三品銜。
9月：
太平天國命江西良民照舊交糧納稅。
2日，督辦揚州軍務欽差大臣琦善戰敗免職，清廷命托明阿接任此職。
10月：
9日，廣西天地會胡有祿、朱洪英於灌陽地區起義，建立“升平天國”。1856年失敗轉移，胡殉難。1857年，朱洪英攻克柳州，後又退入貴州省境。
18日，英、美二國兵船抵天津海口，威脅修約，鹹豐命桂良前往辦理交涉。
26日，清廷授楊沛湖廣總督，曾國藩以二品銜代理湖北巡撫。賜塔齊布黃馬褂。陣亡之布政使嶽興阿、代理按察使李卿穀，均給予諡號並建祠祭祀。
11月：
8日，四川總督裕瑞因其受陋規（受賄之一種），辦案錯誤。罷職，命黃宗漢接任四川總督，何桂清為浙江巡撫。
19日，魏元娘卒，清廷命翁心存為兵部尚書。
12月：
10日，清廷命花沙納為吏部尚書，全慶為工部尚書；調文慶為滿洲都統，奕興為漢軍都統，奕山為內大臣。
29日，雲貴總督羅繞典卒，清廷派恒春為雲貴總督，又命王慶雲為山西巡撫，吳振械為陝西巡撫。
本年：清廷免河南、山東、山西、福建、湖南、廣西等省一百二十九縣，又廣西土州縣十分之二災賦。朝鮮，琉球入貢。