對來自美方的某些觀點和提法，周恩來的反應更為敏銳。1月6日，他答複黑格轉達的美方口信時指出：美方對中國的“生存能力”表示懷疑，並聲稱要“維護”中國的“獨立”和“生存能力”的說法，令人驚訝。中國認為，任何國家決不能靠外力維護其獨立和生存，否則隻能成為別人的保護國或殖民地。社會主義的新中國是在不斷抗擊外來侵略和壓迫的鬥爭中誕生和成長起來的，並一定會繼續存在和發展下去。
周恩來這種既堅持原則、又適度靈活的純熟的外交藝術，使一貫高傲的美方也不得不表示敬佩。
2月中旬，接待尼克鬆訪華的各項準備工作基本就緒。周恩來密切地注視著這方麵的宣傳工作。19日，他對新華社的一則報道提出批評：你們今天寫的尼克鬆啟程來華的消息中，沒有摘錄他所講的這樣一段話--“當我們展望將來的時候，我們必須認識到中華人民共和國政府同美國政府之間存在巨大的分歧。將來我們之間仍將存在分歧。但是，我們必須做的事情是尋找某種辦法使我們可以有分歧而又不成為戰爭中的敵人。”這段話說得最清楚不過了。為了彌補這則新聞報道的不足，周恩來把這段話中的最後一句，加進了他為尼克鬆夫婦舉行的歡迎宴會的祝酒詞裏。
2月21日中午，尼克鬆總統和夫人、美國國務卿羅傑斯、總統助理基辛格等一行乘專機抵達北京。周恩來、葉劍英、李先念、郭沫若、姬鵬飛等到機場迎接美國客人。尼克鬆走下舷梯，將手伸向周恩來。當兩隻手握在一起時，全世界都看到了這一曆史性的時刻：“一個時代結束了，另一個時代開始了。”周恩來對尼克鬆說：“你的手伸過世界最遼闊的海洋來和我握手--25年沒有交往了啊！”下午，周恩來陪同毛澤東會見尼克鬆和基辛格。在一個多小時的會談中，把此次中美高級會晤的“基本方針都講了”，氣氛認真而坦率。
晚上，周恩來在人民大會堂為尼克鬆總統和夫人舉行歡迎宴會。席間，周恩來在祝酒詞中說：尼克鬆總統應邀來訪，“使兩國領導人有機會直接會晤，謀求兩國關係正常化，並就共同關心的問題交換意見，這是符合中美兩國人民願望的積極行動，這在中美兩國關係史上是一個創舉”。“中美兩國的社會製度根本不同，在中美兩國政府之間存在著巨大的分歧。但是，這種分歧不應當妨礙中美兩國在互相尊重主權和領土完整、互不侵犯、互不幹涉內政、平等互利和和平共處五項原則的基礎上建立正常的國家關係，更不應該導致戰爭。”“我們希望，通過雙方坦率地交換意見，弄清楚彼此之間的分歧，努力尋找共同點，使我們兩國的關係能夠有一個新的開始。”
尼克鬆後來這樣回憶他對周恩來的印象：
“周的儀表給人的印象是待人熱情，開誠布公，善於自製又顯然充滿激情。”“周的機敏勝過我所認識的任何一位世界領導人，而且明顯地帶有中國人性格的特征。”“他知識淵博，邏輯性強，堅毅，是世界上偉大的談判者。他彬彬有禮，不是大喊大叫，而是用溫和而簡練的語言表達出堅定的信念--這比拍桌子、強加於人有效得多。我們從事最高級重要會談的人都知道，理虧的人總要大聲嚷嚷，而有理的人卻語氣溫和，無需多說。”
尼克鬆在華期間，周恩來同他進行了五次會談，主要就國際形勢和雙邊關係問題交換看法。尼克鬆在重申美方對處理台灣問題的原則（即隻有一個中國、台灣是中國的一部分，不支持、不鼓勵“台灣獨立”，逐步實現從台灣撤軍等）的同時，又強調美方在政治方麵仍有“困難”，希望在他第二屆任期內完成中美關係正常化。周恩來一針見血地指出：“還是那句話，不願意丟掉‘老朋友’，其實老朋友已經丟了一大堆了。‘老朋友’有好的，有不好的，應該有選擇嘛。”又說：“你們希望和平解放台灣”，“我們隻能說爭取和平解放台灣。為什麼說‘爭取’呢？因為這是兩方麵的事。我們要和平解放，蔣介石不幹怎麼辦？”“我坦率地說，就是希望在你（下屆）任期內解決，因為蔣介石已為時不多了。”
由於雙方在台灣問題上存在的分歧，直到25日下午，中美聯合公報中關於台灣問題的措詞仍沒有確定下來。這時，美方已在擔心，如果公報不能發表，尼克鬆的訪華成果就無法體現。在這種情況下，周恩來告訴美方：反正雙方觀點已經接近了，我們也報告了毛主席，說已商定要寫最後從台灣撤軍的問題，但還要設法用雙方都能接受的最佳措詞表達。基辛格馬上表示：我們十分欣賞中方所表現的慷慨和公正的精神。當晚，周恩來出席尼克鬆總統和夫人舉行的答謝宴會。由於公報尚未定稿，不一定能夠發表，周恩來在宴會致詞中隻講了中美之間的分歧，而沒有講共同點。