亞曆山大以報複100年前的波希戰爭為口號發動對波斯的東征，但現在波斯帝國的王城已近在眼前。王城以東的地區，當地的土著勢力非常強大，亞曆山大不能再以過去的理由征討這個地區。而當地的人民也非常憎恨這個野心勃勃的侵略者，認為他的到來擾亂了他們原本平靜的生活，因此他們稱亞曆山大為“侵略者亞曆山大”。
大流士逃跑之後，當地土著們英勇地向亞曆山大迎戰，他們激烈地抵抗，並扼守著險要的貝魯薩關口，誓死捍衛著祖先留給他們的土地。麵對這樣的殊死抵抗，亞曆山大把大軍交給帕曼紐指揮，自己則率領少數的精銳部隊做開路先鋒，直搗貝魯薩關口。當時正值寒冬，亞曆山大的大軍登上關口附近的高山，打算用正規的方法來突破貝魯薩關口，但由於過去連年的勝利，亞曆山大犯了輕敵的錯誤。當行軍到貝魯薩關口附近時，敵軍將巨大的岩石沿著山坡紛紛地推落下來，亞曆山大的士兵們傷亡慘重。這時亞曆山大才深深意識到自己失策，他不得不命令將士們後退。士兵們一麵用盾牌抵擋紛紛滾落的石塊，一麵迅速地後退。在這場戰爭中，敵兵幾乎沒有一兵一卒的損傷，而亞曆山大的士兵們則大部分在這場戰役中戰死了，剩下來的也都是些失去作戰能力的傷兵。為了突破這個局麵，亞曆山大繞到貝魯薩關口的後麵，踏著厚厚的積雪，趁其不備去襲擊敵人，同時，他又派軍隊作正反兩麵夾擊，一舉殲滅了敵軍。從這次的戰爭中，亞曆山大已經預感到自己即將麵臨一連串的苦戰，而且再也不會像以前那麼順利了。雖然過去他也曾經曆過無數風險，但結果都能扭轉局麵，轉敗為勝，可是這次的重創卻是亞曆山大軍事生涯中史無前例的敗績。
經曆九死一生，亞曆山大終於率領將士們趕到波斯帝國的首都——波斯波利斯。而城內的情景讓這些樸實的希臘人全都呆住了。由於波斯王逃得太過匆忙，城中所囤積的金銀珠寶都沒來得及帶走，滿城的珠光寶氣讓士兵們眼花繚亂，而這些財富也成了罪惡的根源。不知是之前經曆過的慘敗使他們萌生了報複的心理，還是連年的出生入死使他們對穩定富有的生活生出無限的向往，如今麵對滿城的財富，士兵們的欲望像洪水一樣傾瀉而出。他們像一群饑餓的豺狼，貪婪地奪取這些財寶，他們肆無忌憚地破壞城裏的建築，殘殺無辜的人民。東征部隊離開以後，這座波斯的王城也付之一炬，變成了一片焦土。
波斯波利斯壯麗華美的王宮，不知是被誰給焚毀的。1930年至1940年曾發掘出波斯王宮的廢墟，考古學家發現上麵有火焚的痕跡。根據研究的結果判定，發現的遺跡是波斯有名的百柱殿，杉木柱子有18米高，可是已經全部化為灰燼。據判斷，焚毀的一部分是正殿和寶藏庫。
究竟是失火還是縱火呢？根據所發表的文獻記載，這是亞曆山大經過慎重考慮之後，為了報複才這麼做的。但是很多人認為這個理由不能成立，從表麵上看這似乎是亞曆山大對臣服於波斯帝國的人民表示：他們已經被解放了。可是他這麼做的動機，還是值得懷疑。
當時的亞曆山大正積極地希望和波斯人重新協調，進入一個新的政治階段，他不可能用報複的理由這麼戲劇性地把當時最有名的百柱殿燒毀。他這麼做和他希望協調的本意互相矛盾，而且也是對自己不利的，更不可能是表示東征已經結束，所以放一把火將波斯王宮燒毀。
但是有一個傳說，雖然曆史上沒有記載，很多人卻對此津津樂道。傳說亞曆山大在一次慶功宴上喝得酩酊大醉，他的身邊坐著雅典的一個美人，她對亞曆山大開玩笑說：“你願不願意放一把火，把波斯王宮燒掉？”亞曆山大借著酒勁兒，一時衝動，真的就放起火來了，一時之間，整個宮殿都陷於一片火海之中，當將士們匆忙趕來看是誰惹的禍的時候，卻看見爛醉的亞曆山大還在不停地放火取樂，當時誰也不敢阻止。當他清醒之後，對他自己的魯莽行為非常後悔。很多人認為這個傳說有幾分可信，這次縱火事件很可能是亞曆山大一時衝動所引發的。
亞曆山大馬不停蹄地追捕大流士的同時，又從本國調來6000名士兵，使他的軍容更為壯大，已經超過了5萬人，現在亞曆山大征討的名義是“對貝魯薩的報複”。亞曆山大的部隊裏現在隻有一小部分是哥林多同盟的軍隊，但是在戰鬥中卻沒有擔任重要的工作。亞曆山大隻是把他們當做後備軍。
參加亞曆山大東征的希臘部隊已經有7600多人，這件事具有安定後方的意義，因為亞曆山大傾全國之師東征時，為了防止後方空虛和希臘人的叛變，把這批軍隊當做人質，另外一個目的，就是表示這是希臘人民群體的報複戰爭，而把他們當成一件道具。
自從貝魯薩、波斯波利斯被占領之後，東征的性質已經改變，不能再稱為報複性的戰爭了，亞曆山大在這個時候考慮釋放人質的必要，加上希臘本土斯巴達掀起反抗馬其頓的浪潮，亞曆山大考慮到，這也是解放哥林多同盟的軍隊後的應變措施。亞曆山大宣告：哥林多同盟的軍隊，如果願意留在軍隊裏的，就改為傭兵，雙方訂下契約，其他的可以自由回國。就在這個時候，波斯方麵也出現野心分子想取代大流士為王，亞曆山大對這種不忠心的部下深為痛恨，他一心要把這一批人拿下，嚴加懲處。