大流士把他的數十萬步兵、4萬騎兵和200輛裝有鐮刀的戰車布成一個嚴密的方陣，又將軍隊排成了無數小方陣，大流士本人隨禦林軍騎兵、15頭戰象和50輛戰車排在最前列。
與大流士的隊伍比起來，亞曆山大的人馬要少得多，總共隻有4萬步兵和7000騎兵。針對波斯軍的部署，亞曆山大在相距波斯軍3公裏半的地方，巧妙地把他的隊伍擺成一個空心的拱形方陣，使左右兩邊和正前方都可以與對方接戰。在麵對波斯軍隊的正麵，重裝步兵在中央，騎兵和輕裝步兵放在右麵，左翼全是步兵，在左翼最左邊也安排了騎兵。亞力山大在正麵部隊的後麵又部署了兩個飛行縱隊。這兩個飛行縱隊的部署，可以向外旋轉來加強自己側翼的兵力，也可以向內旋轉以增強自己正麵的兵力。這樣，麵對任何方向來的攻擊都可以加以迎擊。
公元前331年10月的一天，亞曆山大下令部隊向前移動，會戰開始了。由於波斯的士兵們長期保持著緊張的迎戰姿勢，早已疲憊，一旦開始作戰，反而無法很好地表現。當馬其頓軍逐漸接近波斯軍時，亞曆山大並不直接向對方進攻，而是向波斯軍的左翼方向斜著走。大流士不明白亞曆山大的意圖，也率軍沿平行方向跟著他走，波斯軍調配在前排左方的騎兵加速前進，率先攻擊。馬其頓軍繼續向前走，已經走出波斯人預設的戰場之外。大流士害怕在他預設戰場之外作戰會使他的戰車失去作用，於是急令左翼的前排部隊趕緊繞過馬其頓軍的右翼，迫使它停下來。為了對付這次攻擊，亞曆山大調動了幾支騎兵，連續對波斯騎兵發動攻擊。雖然遭受重大損失，但馬其頓軍的紀律和勇氣也開始表現了出來，他們一隊又一隊地連續向敵人衝鋒，終於將波斯騎兵擊退。接著又用箭和標槍有效地阻止了波斯戰車方陣的衝擊。當波斯軍的攻擊被迫停下來後，馬其頓軍的一部奉命出擊，迂回突破右翼的波斯軍。
亞曆山大親率馬其頓騎兵向內旋轉，連同右麵的4個步兵方陣，一齊衝向敵軍。波斯軍隊用帶有鐮刀的戰車攻擊對方，也沒有達到預期的效果，很快就敗下陣來。此時波斯軍左翼騎兵已經前進，所以在正麵正好露出一個空洞。亞曆山大見狀立即率騎兵向大流士的中央方陣衝去，直接殺到大流士的戰車旁邊。這次騎兵的衝鋒聲勢駭人，波斯王大為震驚，立即逃到戰場之外。此時在亞曆山大右方的波斯騎兵發現後方已受到馬其頓軍的威脅，也紛紛逃命，馬其頓人尾隨追擊，波斯軍隊死傷慘重。
由於大批敵軍紛紛逃命，掀起一層塵霧，任何東西都難以分辨清楚，所以馬其頓軍沒能俘獲大流士，隻有循著一片喊叫和啪啪的馬鞭聲音緊追不舍。亞曆山大不分日夜地追趕大流士，但還是讓他狼狽地逃走了。
大流士的逃亡雖然令亞曆山大十分不甘，但這樣的結局已使波斯王朝名存實亡。亞曆山大以勝利者的姿態進入了巴比倫城。巴比倫和埃及一樣，絲毫沒有抵抗，並且對亞曆山大表示歡迎。亞曆山大同樣十分尊重當地的傳統與信仰，捐了一大筆錢，作為重建當地神廟的費用，因此巴比倫也把亞曆山大看做救世主。
亞曆山大所率領的東征軍在這座自古以來的大都市中停留了一個多月。這一個多月算是給兵士們放個假。亞曆山大賞給全體將士六到十個月的薪水以及特別獎金，傭兵也另發兩個月的薪水，這些舉動使兵士們非常高興。他們沉浸在巴比倫城的輕歌曼舞和紙醉金迷之中，充滿了優越感，在這個“歡樂之都”盡情地享受。
當初亞曆山大曾經要求本國調派增援部隊，結果大戰結束之後，增援部隊仍沒有到達。當時的希臘本土正受到斯巴達叛亂的威脅，隻好將大軍停留在馬其頓予以鎮壓。一直到斯巴達的國王戰死，馬其頓方麵才派出增援部隊。當亞曆山大的大軍正在巴比倫休養生息的時候，增援部隊已經上路了，總共有1.5萬人。當亞曆山大的軍隊離開巴比倫的時候，增援部隊從後麵跟隨而來。
亞曆山大將巴比倫當地的一切行政事務都委托原來的官員全權處理。遵循舊日波斯統治下的行政係統，仍由原來的官吏主管當地的事務，這個政策是亞曆山大第一次為了實現他的理想而開始進行的一項實驗，也是“亞曆山大帝國”得以屹立的關鍵。
侵略者的敗績